Neural correlates of visual and spatial awareness

Questa tesi di dottorato si focalizza sullo studio sperimentale dei correlati neurali relativi alla percezione visiva e spaziale nell\u2019uomo. Nello specifico, l\u2019obiettivo di questo progetto \ue8 quello di identificare i marker elettrofisiologici della consapevolezza, sia in condizioni normali, sia quando la consapevolezza viene persa a causa di una lesione cerebrale reale o \u201cvirtuale\u201d. In entrambi gli studi condotti \ue8 stato adottato un approccio causale multimodale, ovvero la coregistrazione dell\u2019elettroencefalogramma durante la Stimolazione Magnetica Transcranica (EEG-TMS), che \ue8 in grado di fornire importanti informazioni rispetto ai correlati neurali della consapevolezza visiva e spaziale. Il primo studio condotto \ue8 centrato sula consapevolezza spaziale, e in particolare si focalizza sullo studio dei meccanismi alla base della sindrome del neglect. Il neglect viene definito come un deficit di consapevolezza in cui il paziente ignora gli stimoli che vengono presentati nel lato opposto rispetto a quello della lesione cerebrale. Uno dei modelli pi\uf9 influenti di spiegazione della disfunzione alla base di questa sindrome prende in considerazione il concetto di rivalit\ue0 interemisferica, secondo cui l\u2019emisfero intatto risulterebbe patologicamente iperattivato a causa della riduzione di inibizione precedentemente esercitata da parte dell\u2019emisfero leso. L\u2019obiettivo del presente studio \ue8 quello di testare questi modelli di rivalit\ue0 interemisferica, investigando l\u2019effetto che l\u2019applicazione della TMS ripetitiva (rTMS) a bassa frequenza esercita sull\u2019emisfero stimolato e su quello controlaterale nel processamento di stimoli visivi. In particolare, questo studio si pone l\u2019obiettivo di indagare il contributo della corteccia parietale destra e sinistra in un funzionamento deficitario tipo neglect indotto attraverso l\u2019applicazione della rTMS a bassa frequenza in un campione di soggetti sani. A quattordici volontari sani \ue8 stato richiesto di eseguire un test di bisezione di linee e un compito di detezione di stimoli visivi lateralizzati. Entrambi i compiti sono stati somministrati sia prima che dopo 30 minuti di rTMS a bassa frequenza (1 Hz) applicata sulla corteccia parietale posteriore destra. Il segnale EEG \ue8 stato registrato continuativamente per tutta la durata dell\u2019esperimento. L\u2019efficacia della rTMS nell\u2019indurre sintomi tipo neglect \ue8 stata confermata dai risultati del compito di bisezione di linee, in cui i partecipanti hanno mostrato una performance simile a quella dei pazienti con neglect in questo test, ovvero con una deviazione verso destra del punto di bisezione dopo la rTMS. Considerando il compito di detezione, i risultati hanno mostrato come l\u2019effetto della rTMS sia un rallentamento dei tempi di reazione sia per gli stimoli presentati a sinistra che per quelli presentati a destra e una riduzione dell\u2019ampiezza della componente P200 registrata sui siti parietali sia sinistri che destri. I potenziali evocati dalla TMS (TEPs) registrati durante i 30 minuti di stimolazione hanno mostrato come la rTMS a bassa frequenza abbia indotto una riduzione dell\u2019eccitabilit\ue0 corticale sia della corteccia parietale destra (quella direttamente stimolata), sia delle aree omologhe controlaterali. Di conseguenza, i nostri risultati non hanno evidenziato una iperattivazione dell\u2019emisfero sinistro conseguente all\u2019inibizione dell\u2019emisfero destro (come postulato dai modelli di rivalit\ue0 interemisferica). Al contrario, l\u2019inibizione della corteccia parietale destra ha indotto una propagazione dell\u2019inibizione alle aree omologhe dell\u2019emisfero sinistro. Il secondo studio condotto \ue8 focalizzato sulla consapevolezza visiva e, in particolare, si pone l\u2019obiettivo di indagare i correlati neurali della percezione di fosfeni. La TMS a singolo impulso applicata sulla corteccia visiva primaria \ue8 in grado di indurre delle sensazioni visive, chiamate appunto fosfeni, che appaiono come brevi lampi di luce senza che effettivamente l\u2019occhio venga stimolato da una luce. Recenti studi hanno dimostrato come la TMS possa produrre delle sensazioni visive non soltanto quando applicata sulle aree visive primarie, ma anche quando viene stimolata la corteccia parietale. Poich\ue9 le basi neurali coinvolte nella percezione dei fosfeni parietali sono tuttora sconosciute, rimane da capire se i fosfeni parietali siano generati direttamente da meccanismi locali o se invece la loro generazione dipenda dall\u2019attivazione indiretta di altre aree visive. Al fine di caratterizzare i correlati elettrofisiologici della percezione dei fosfeni occipitali e parietali, abbiamo analizzato i TEPs in un campione di soggetti sani, confrontando i trials in cui i partecipanti riportavano di percepire un fosfene, con i trials in cui all\u2019impulso della TMS non seguiva alcuna sensazione visiva. Quando viene stimolata la corteccia occipitale sinistra, la percezione dei fosfeni inizia a modulare i TEPs ad una latenza tardiva, mentre i fosfeni indotti dalla stimolazione della corteccia parietale sinistra iniziano a modulare i TEPs a delle latenze pi\uf9 precoci. Questa differenza tra fosfeni occipitali e parietali nell\u2019andamento temporale dell\u2019attivazione corticale potrebbe identificare un diverso meccanismo implicato nella loro generazione. L\u2019effetto di latenza precoce osservato quando la TMS viene applicata sulla corteccia parietale potrebbe suggerire che i fosfeni parietali siano il risultato diretto dell\u2019attivazione dell\u2019area stimolata, e non la conseguenza di un\u2019attivazione di tipo feedback della corteccia visiva primaria. Inoltre, abbiamo indagato i correlati elettrofisiologici della percezione di fosfeni parietali in una paziente emianopsica (SL) con una distruzione completa della corteccia visiva primaria sinistra. La percezione di fosfeni indotti dalla stimolazione della corteccia parietale ipsilaterale alla lesione ha mostrato lo stesso pattern di risultati rispetto alla stimolazione parietale del campione di soggetti sani, con una modulazione dei TEPs che emerge ad uno stadio di latenza precoce. Questi risultati supportano quindi la visione della corteccia parietale come un generatore indipendente di esperienze visive consce indotte dalla stimolazione magnetica.This PhD thesis focuses on attempting to experimentally investigate the neural correlates of awareness related to visual and spatial perception in humans. Specifically, this project aimed at looking into the electrophysiological markers of awareness in normal conditions and when awareness is lost due to a real or a \u201cvirtual\u201d lesion. In both the studies conducted we adopted a causal multimodal approach, namely Transcranial Magnetic Stimulation and EEG (TMS-EEG) co-registration, which can provide insights into the neural correlates of visual and spatial awareness. The first study focuses on spatial awareness and specifically on the investigation of the mechanisms underlying neglect syndrome. Neglect is defined as a disorder of consciousness in which patients fail to report, respond to, or orient to stimuli presented on the opposite side of the brain lesion. One of the most influential models to explain the dysfunction underlying this syndrome takes into account the concept of inter-hemispheric rivalry, which postulates a pathological hyperactivation of the unaffected hemisphere due to the reduced inhibitory influences from the lesioned hemisphere. The aim of the present study is to test these models analyzing the effect that low frequency repetitive TMS (rTMS) exerts on the stimulated and contralateral hemispheres in the processing of visual stimuli. Specifically we aim at assessing the contribution of left and right parietal cortices in an impaired neglect-like functioning induced by means of low frequency rTMS in healthy participants. Fourteen healthy volunteers performed a Line Bisection task and a simple detection task of unilateral checkerboards stimuli. Both tasks were performed either before and after 30 minutes of low frequency rTMS (1 Hz) over the right posterior parietal cortex. The EEG signal was continuously recorded throughout the experiment. The efficacy of rTMS in inducing neglect-like phenomena was confirmed by the results of the Line Bisection task where participants showed a rightward deviation after rTMS, a performance comparable to that of neglect patients. Detection task results showed that the effect of rTMS was a lengthening of reaction times for both left and right visual stimuli and a reduction of the amplitude of P200 component registered both on left and right parietal sites. TMS-evoked potentials recorded during 30 minutes of stimulation, showed that low frequency rTMS induced a reduction of cortical excitability both of the stimulated right parietal cortex and of the left contralateral homologous area. Therefore, our results did not show a hyperactivation of the left hemisphere due to the inhibition of the right hemisphere (as theorized by \u201crivalry models\u201d). Conversely, the inhibition of the right parietal cortex induced a spreading of the inhibition to the homologous area of the left hemisphere. The second study focuses on visual awareness and specifically aimed at investigating the neural correlates of phosphene perception. Single-pulse TMS of the visual cortex is known to induce visual sensations, i.e. phosphenes, which appear as brief flashes of light without light actually entering the eyes. Recent studies have shown that TMS can produce visual sensations not only when it is applied over early visual areas but also when parietal cortex is stimulated. As the pivotal neural basis involved in the perception of parietal phosphenes still remain unknown, the main question is whether parietal phosphenes are generated directly by local mechanisms or emerge through indirect activation of other visual areas. To characterize the electrophysiological correlates of occipital and parietal phosphene perception we investigated TMS-evoked potentials in a sample of healthy participants by comparing trials in which a phosphene was perceived with trials in which no visual percept was reported. When the left occipital cortex was stimulated, phosphene perception started to affect TMS-evoked potentials at a late latency, whereas phosphenes elicited by left parietal cortex stimulation modulated TMS-evoked potentials at an earlier latency. This difference in the time-course of cortical activation between occipital and parietal phosphenes could underlie a different mechanism in their generation. The early latency of the phosphene effect observed when TMS was applied over the parietal cortex might suggest that parietal phosphenes should be considered as the direct result of the activation of the stimulated area, rather than the consequence of a feedback activation of the early visual cortex. Furthermore, we investigated electrophysiological correlates of parietal phosphene perception in a hemianopic patient (SL) who suffered from a complete destruction of the left primary visual cortex. Ipsilesional parietal phosphene perception in patient SL showed a similar pattern of results to that of parietal phosphene perception in healthy participants, starting to affect TMS-evoked potentials at an early stage of latency. This evidence might thus support the idea of parietal cortex as an independent generator of magnetically induced conscious visual experiences

rs-fMRI network-based TMS targeting

The present data are collected from 8 Alzheimer's disease patients to prove the feasibility of a tailored network-based transcranial magnetic stimulation (TMS) targeting approach. Based on resting state functional imaging, the procedure allows to extract individual optimal targets of two networks affected by Alzheimer's disease: the default mode (DMN) and the fronto-parietal network (FPN). The dataset includes: - The raw independent components maps (melodic_IC.nii.gz) in native space extracted from individual rs-fMRI with Melodic independent component analysis (Beckman and Smith 2004) - A table with the demographic and clinical characteristics of the sample (n=8) together with the individual coordinates of the target in native space

rs-fMRI network-based TMS targeting

The present data are collected from 8 Alzheimer's disease patients to prove the feasibility of a tailored network-based transcranial magnetic stimulation (TMS) targeting approach. Based on resting state functional imaging, the procedure allows to extract individual optimal targets of two networks affected by Alzheimer's disease: the default mode (DMN) and the fronto-parietal network (FPN). The dataset includes: - The raw independent components maps (melodic_IC.nii.gz) in native space extracted from individual rs-fMRI with Melodic independent component analysis (Beckman and Smith 2004) - A table with the demographic and clinical characteristics of the sample (n=8) together with the individual coordinates of the target in native space

Functional Imaging to Guide Network-Based TMS Treatments: Toward a Tailored Medicine Approach in Alzheimer’s Disease

A growing number of studies is using fMRI-based connectivity to guide transcranial magnetic stimulation (TMS) target identification in both normal and clinical populations. TMS has gained increasing attention as a potential therapeutic strategy also in Alzheimer’s disease (AD), but an endorsed target localization strategy in this population is still lacking. In this proof of concept study, we prove the feasibility of a tailored TMS targeting approach for AD, which stems from a network-based perspective. Based on functional imaging, the procedure allows to extract individual optimal targets meanwhile accounting for functional variability. Single-subject resting-state fMRI was used to extract individual target coordinates of two networks primarily affected in AD, the default mode and the fronto-parietal network. The localization of these targets was compared to that of traditional group-level approaches and tested against varying degrees of TMS focality. The distance between individual fMRI-derived coordinates and traditionally defined targets was significant for a supposed TMS focality of 12 mm and in some cases up to 20 mm. Comparison with anatomical labels confirmed a lack of 1:1 correspondence between anatomical and functional targets. The proposed network-based fMRI-guided TMS approach, while accounting for inter-individual functional variability, allows to target core AD networks, and might thus represent a step toward tailored TMS interventions for AD