Perturbation of adhesion molecule-mediated chondrocyte-matrix interactions by 4-hydroxynonenal binding: implication in osteoarthritis pathogenesis

ABSTRACT: INTRODUCTION: Objectives were to investigate whether interactions between human osteoarthritic chondrocytes and 4-hydroxynonenal (HNE)-modified type II collagen (Col II) affect cell phenotype and functions and to determine the protective role of carnosine (CAR) treatment in preventing these effects. METHODS: Human Col II was treated with HNE at different molar ratios (MR) (1:20 to 1:200; Col II:HNE). Articular chondrocytes were seeded in HNE/Col II adduct-coated plates and incubated for 48 hours. Cell morphology was studied by phase-contrast and confocal microscopy. Adhesion molecules such as intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) and alpha1beta1 integrin at protein and mRNA levels were quantified by Western blotting, flow cytometry and real-time reverse transcription-polymerase chain reaction. Cell death, caspases activity, prostaglandin E2 (PGE2), metalloproteinase-13 (MMP-13), mitogen-activated protein kinases (MAPKs) and nuclear factor-kappa B (NF-kappaB) were assessed by commercial kits. Col II, cyclooxygenase-2 (COX-2), MAPK, NF-kappaB-p65 levels were analyzed by Western blotting. The formation of alpha1beta1 integrin-focal adhesion kinase (FAK) complex was revealed by immunoprecipitation. RESULTS: Col II modification by HNE at MR approximately 1:20, strongly induced ICAM-1, alpha1beta1 integrin and MMP-13 expression as well as extracellular signal-regulated kinases 1 and 2 (ERK1/2) and NF-kappaB-p65 phosphorylation without impacting cell adhesion and viability or Col II expression. However, Col II modification with HNE at MR approximately 1:200, altered chondrocyte adhesion by evoking cell death and caspase-3 activity. It inhibited alpha1beta1 integrin and Col II expression as well as ERK1/2 and NF-kappaB-p65 phosphorylation, but, in contrast, markedly elicited PGE2 release, COX-2 expression and p38 MAPK phosphorylation. Immunoprecipitation assay revealed the involvement of FAK in cell-matrix interactions through the formation of alpha1beta1 integrin-FAK complex. Moreover, the modification of Col II by HNE at a 1:20 or approximately 1:200 MR affects parameters of the cell shape. All these effects were prevented by CAR, an HNE-trapping drug. CONCLUSIONS: Our novel findings indicate that HNE-binding to Col II results in multiple abnormalities of chondrocyte phenotype and function, suggesting its contribution in osteoarthritis development. CAR was shown to be an efficient HNE-snaring agent capable of counteracting these outcomes

Aux fondements de l'éthique : le rôle du contexte au sein du constructivisme rawlsien

Dans ce mémoire, l'approche métaéthique de John Rawls est défendue comme constituant une tentative novatrice et crédible unifiant le constructivisme, le contextualisme et le cohérentisme. Ainsi, on y retrouve une armature constructiviste définissant les principes moraux comme découlant du point de vue pratique des agents, mais qui se distingue de la tentative kantienne en définissant le contenu de ce point de vue de manière contextuelle, en introduisant des notions comme celle de la culture publique commune en remplacement de la raison transcendantale. De plus, par l'équilibre réfléchi, Rawls propose une méthode cohérentiste permettant de mener les débats normatifs complexes auxquelles nous sommes confrontés dans le cadre démocratique, moderne et pluriel qui est le nôtre. Ce faisant, Rawls ouvre la voie à une utilisation plus sereine de la philosophie normative

Le constructivisme évaluatif : proposition d'une nouvelle théorie métaéthique

The aim of this doctoral dissertation is to formulate and defend a new metaethical theory called ''evaluative constructivism''. This theory, born from the union of John Searle's idea of social construction and Sharon Street's idea of practical point of view, describes the ethical phenomenon as a social construction rooted in evaluation rather than intentionality. As such, it allows us to take into account all the characteristics of this phenomenon, including its authority, its intersubjectivity and its variation across space and time. However, contrary to most metaethical theories, the theory of evaluative constructivism fulfills its goals without confiscating the point of view of the real-life agents by invoking external or universal groundings. The dissertation itself is divided in two parts of four chapters each. In the first part, the framework of evaluative constructivism is described, while insisting on its sources of inspiration (chapter 1), its general articulations (chapter 2), the centrality of its criterion of coherence (chapter 3) and its superiority compared to the fictionalist alternative (chapter 4). In the second part, the contextual definition given to the moral evaluations at its core is justified through a demonstration of the limits of the universalistic alternatives found in Kantian constructivism (chapter 5), in hobbesianism (chapter 6) and in naturalism (chapter 7). Finally, to make sure that this contextual definition is not just adopted through the failure of other options, we show that it is already deployed with success in John Rawls' philosophy (chapter 8).L'objectif de cette thèse est de formuler et de défendre une nouvelle théorie métaéthique appelée « constructivisme évaluatif ». Cette théorie, née de l'union de l'idée de construction sociale (John Searle) et de celle de point de vue pratique (Sharon Street), décrit le phénomène éthique comme une construction sociale dont la source est l'évaluation plutôt que l'intentionnalité. Sur cette base, il devient possible de rendre compte de l'ensemble des caractéristiques de ce phénomène, dont son autorité, son intersubjectivité et sa variation dans l'espace et le temps. Par contre, contrairement à la plupart des théories métaéthiques, le constructivisme évaluatif remplit cet objectif sans confisquer le point de vue des agents réels en invoquant un ancrage externe ou universel. La thèse est divisée en deux parties de quatre chapitres chacune. Au cours de la première partie, les grandes articulations du constructivisme évaluatif sont exposées, en insistant sur ses sources d'inspiration (chapitre 1), sur son fonctionnement général (chapitre 2), sur la centralité du critère de cohérence en son sein (chapitre 3) et sur sa supériorité face au paradigme parallèle de la fiction (chapitre 4). Au cours de la seconde partie, la définition contextuelle de l'évaluation morale est justifiée en exposant les limites des caractérisations universalistes trouvées au sein du constructivisme kantien (chapitre 5), du hobbesianisme (chapitre 6) et du naturaliste (chapitre 7). Finalement, pour éviter que le contextualisme ne s'impose que par la négative, nous démontrons en quoi il se déploie déjà avec succès dans la philosophie de John Rawls (chapitre 8).(ISP - Institut supérieur de philosophie) -- UCL, 201

Le multiculturalisme est-il relativiste ?

Pointé du doigt comme responsable d’un affaiblissement des valeurs et des identités communes, le multiculturalisme est devenu un repoussoir au sein de l’opinion publique de nombreuses sociétés. Dans cet article, nous analysons en quatre parties cette association récurrente du multiculturalisme au relativisme. Nous commençons par esquisser une analyse conceptuelle du relativisme pour évaluer dans la partie suivante si le multiculturalisme est effectivement relativiste dans ses fondements, en nous rapportant à la philosophie politique à sa source. Nous évaluons ensuite si le multiculturalisme est effectivement relativiste dans son application, à travers les politiques publiques et le droit. Finalement, nous évaluons si, sans être strictement relativiste, le multiculturalisme ne mène pas néanmoins à un déséquilibre du droit par le biais d’une survalorisation de la liberté de religion.Accused of fostering a weakening of our shared values and identities, the idea of multiculturalism has become a target amongst the public opinion of numerous societies. In this article, we analyze in four steps the recurrent claim of a connection between multiculturalism and relativism. First, we outline a conceptual analysis of relativism to assess, in the following part, if the concept of multiculturalism is indeed relativistic in its foundations, through the political philosophy that gave rise to it. We then assess if the practice of multiculturalism is indeed relativistic in its application, through public policies and the law. Finally, we discuss whether multiculturalism, although not strictly speaking relativistic, nonetheless is conducive to an imbalance of the law brought about by an unwarranted primacy given to the freedom of religion

Dictionnaire des intellectuel.les au Québec

Qui connaît vraiment les intellectuel.les hors du cercle restreint des historiens et des littéraires ? Quelle mémoire avons-nous de celles et ceux qui, au Québec, eurent recours à la parole comme « mode d'action » ? Qui, comme Hubert Aquin, entreprirent et entreprennent encore de « comprendre dangereusement » la culture et la société de leur époque, remuant idées et images, bousculant pouvoirs et doxa ? Ce dictionnaire est conçu pour combler les lacunes d'une mémoire collective quelque peu défaillante, mais aussi pour donner envie de lire ou de relire les textes de ces femmes et hommes passionnés par les idées, qui ont contribué - et qui contribuent toujours - à bâtir la société québécoise. On y trouvera les noms de celles et ceux qui, depuis trois siècles, interviennent sur la place publique et soulèvent des questions d'intérêt civique et politique à propos d'enjeux collectifs importants ; de celles et ceux qui promeuvent ou incarnent la liberté de parole et la défendent contre différents pouvoirs et structures organisationnelles

Dictionnaire

ACTION FRANÇAISE (1917-1928) / ACTION NATIONALE (1933- ) Lancée une dizaine d’années après l’affaire Dreyfus, L’Action française (AF) de Montréal existe toujours sous le titre L’Action nationale (AN). C’est dire la place de la revue pour l’histoire des intellectuels, d’autant plus qu’au-delà de La Revue canadienne (1864-1922) et des journaux nationalistes du début du siècle – Le Nationaliste (1903) d’Olivar Asselin*, L’Action (1911-1916) de Jules Fournier*, Le Devoir (1910) d’Henri Bourassa* ..