Epithelial-Mesenchymal transitions and cell behaviour

En el embrión la transición epitelio-mesénquima (TEM) es necesaria para que se puedan formar los tejidos cuyas células se originan lejos del que será su destino final. Este programa proporciona propiedades migratorias e invasivas a las células. De manera interesante, el proceso contrario, conocido como transición mesénquima-epitelio (TME), es también esencial en embriogénesis ya que permite la diferenciación de los tejidos y los órganos una vez que las células migratorias embrionarias han llegado a su destino. La activación patológica del programa de TEM en el adulto causa progresión tumoral y fibrosis de los órganos y un descubrimiento reciente indica que la TEM puede conferir también propiedades de células madre. De manera similar a lo que ocurre en embriones, se ha sugerido que una reversión de la TEM (TME) podría ser necesaria para la colonización metastásica una vez que la célula maligna extravasa y encuentra su nicho en un órgano lejano. Los principales inductores de la TEM son factores de transcripción pertenecientes a las familias de Snail, Zeb y Twist. En nuestro laboratorio se ha identificado recientemente Prrx1, otro factor de transcripción que promueve TEM en embriones y células tumorales. De manera importante, la pérdida de Prrx1 en células tumorales mesenquimáticas induce una reversión completa al fenotipo epitelial. Además, la pérdida de Prrx1 en células tumorales va acompañada de la adquisición de propiedades de células madre, lo que indica que, a diferencia de los factores de transcripción de TEM clásicos, Prrx1 separa la TEM de las propiedades de células madre. Una pregunta que surge es por qué los organismos necesitan tantos inductores de TEM y si hay diferencias en la TEM promovida por cada uno de ellos. Por ello, esta tesis está enfocada en la caracterización de células que han experimentado una TEM promovida por cada factor individual o por una combinación de ellos, ya que diferentes tejidos durante el desarrollo embrionario y tumores humanos expresan varios inductores. Hemos examinado de manera específica el comportamiento celular en cultivos en 2 y 3 dimensiones y parámetros relacionados con los movimientos celulares, invasión, proliferación y propiedades de células madre así como morfología celular y marcadores moleculares. Como el proceso contrario (TME) es importante para la diferenciación de los órganos y la formación de la metástasis, también hemos examinado como impacta la regulación de estos factores en la plasticidad epitelial y en la adquisición o mantenimiento de propiedades de células madre. Esto último, tiene implicaciones obvias en la colonización de células migratorias embrionarias o tumorales para formar órganos o tumores, respectivamente

Metastatic Colonization Requires the Repression of the Epithelial-Mesenchymal Transition Inducer Prrx1

International audienceThe epithelial-mesenchymal transition (EMT) is required in the embryo for the formation of tissues for which cells originate far from their final destination. Carcinoma cells hijack this program for tumor dissemination. The relevance of the EMT in cancer is still debated because it is unclear how these migratory cells colonize distant tissues to form macrometastases. We show that the homeobox factor Prrx1 is an EMT inducer conferring migratory and invasive properties. The loss of Prrx1 is required for cancer cells to metastasize in vivo, which revert to the epithelial phenotype concomitant with the acquisition of stem cell properties. Thus, unlike the classical EMT transcription factors, Prrx1 uncouples EMT and stemness, and is a biomarker associated with patient survival and lack of metastasis

Vanishing White Matter Disease in a Spanish Population

Vanishing white matter (VWM) leukoencephalopathy is one of the most prevalent hereditary white matter diseases. It has been associated with mutations in genes encoding eukaryotic translation initiation factor ( eIF2B ). We have compiled a list of all the patients diagnosed with VWM in Spain; we found 21 children. The first clinical manifestation in all of them was spasticity, with severe ataxia in six patients, hemiparesis in one child, and dystonic movements in another. They suffered from progressive cognitive deterioration and nine of them had epilepsy too. In four children, we observed optic atrophy and three also had progressive macrocephaly, which is not common in VWM disease. The first two cases were diagnosed before the 1980s. Therefore, they were diagnosed by necropsy studies. The last 16 patients were diagnosed according to genetics: we found mutations in the genes eIF2B5 (13 cases), eIF2B3 (2 cases), and eIF2B4 (1 case). In our report, the second mutation in frequency was c.318A>T; patients with this mutation all followed a slow chronic course, both in homozygous and heterozygous states. Previously, there were no other reports to confirm this fact. We also found some mutations not described in previous reports: c.1090C>T in eIF2B4 , c.314A>G in eIF2B5 , and c.877C>T in eIF2B5