Genetic and Environmental Contributions to Indiscriminate Social Behavior in Institutionalized Children: insights from Williams Syndrome

Dissertação de Mestrado apresentada no ISPA – Instituto Universitário para obtenção de grau de Mestre na especialidade de Neurociências Cognitivas e Comportamentais.O comportamento social indiscriminado (ISB) é uma das manifestações comportamentais mais pervasivas que emergem na literatura sobre institucionalização. Existem, porém, diferenças individuais quanto à manifestação do comportamento social nas crianças institucionalizadas, o que aponta para uma possível interação gene x ambiente (GXE). Investigação prévia contribuiu com a identificação de um conjunto de genes comumente associados à psicopatologia e comportamento social nos estudos GXE. Neste estudo, propomos a análise de um gene candidato (GTF2I), localizado no cromossoma 7, que se apresenta deletado na síndrome de Williams (SW). A SW é uma perturbação neurogenética associada a um perfil socio-cognitivo único, nomeadamente um fenótipo de hiper-sociabilidade que se assemelha ao ISB observado em crianças institucionalizadas. Neste estudo participaram 126 crianças institucionalizadas em idade pré-escolar (M=4.10 anos, DP=.95), juntamente com o seu cuidador institucional. O ISB foi avaliado através da Disturbances of Attachment Interview e foram recolhidas amostras de saliva das crianças para genotipagem. Os níveis de cooperação e de responsividade sensível do cuidador estavam negativamente associados ao ISB. Verificou-se um efeito GXE, consistente com o modelo de duplo-risco: os genótipos TG e GG emergiram como alelos de risco para o desenvolvimento de ISB, sendo que crianças portadoras destes alelos eram as que apresentavam maiores níveis de ISB quando expostas aos menores níveis de responsividade sensível do seu cuidador. Esta investigação é pioneira na análise dos polimorfismos do gene GTF2I no estudo do ISB em crianças institucionalizadas, permitindo uma melhor compreensão sobre os mecanismos pelos quais algumas crianças institucionalizadas, mas não outras, desenvolvem ISB.Indiscriminate social behavior (ISB) is the most common of social disturbed behaviors that emerge in institutionalization literature. Nevertheless, individual differences in social outcome in institutionalized children exist, which points to a possible gene x environment interaction (GXE) that may foster the heterogeneity seen in these children. Previous research has contributed with a set of genes commonly associated with psychopathology and social behavior in GXE studies. Here, we extend this research by proposing a new candidate gene (GTF2I), which microdeletion on chromosome 7 is responsible for Williams Syndrome (WS), a neurogenetic condition which main phenotype (hipersociability) resembles the ISB seen in institutionalized children. One hundred and twenty-six institutionalized preschoolers (M=4.10 years, SD=.95) participated along with their institutional caregiver. Child ISB was assessed with the Disturbances of Attachment Interview and saliva samples were provided for genotyping. Caregiver’s level of cooperation and sensitive responsiveness were negatively associated with ISB. A significant GXE effect emerged consistent with the diathesis stress hypothesis: carriers of TG and GG genotype emerged as risk alleles to ISB in these children, with its carriers having the most ISB when exposed to low levels of sensitive responsiveness from their caregivers. These results are the first to include GTF2I gene in the study of ISB in institutionalization and shed new lights into why some institutionalized children, but not others, develop ISB

Emotional face processing in institutionalized children : addressing the role of epigenetic mechanisms and quality of relational context

Facial emotional expressions can be considered one of the most important stimuli in order to correctly process and interpret social interactions. The development of this capacity is highly sensitive to early socioemotional experiences and quality of care received. Institutionalization has been consistently associated with negative developmental consequences, namely in socioemotional outcomes and capacity to correctly differentiate and recognize facial emotional expressions. Even though the mechanisms mediating these effects are still unknown, animal research has recently pointed out epigenetic changes as a plausible involved factor in this mediation. The current study examined the effects of institutionalization on brain-based markers of face processing in 69 institutionalized Portuguese children (Mage= 56.58 months, SD = 10.96). We looked for associations between the methylation profile variations of the NR3C1 gene in institutionalized children and their exposure to pre-institutionalization adverse experiences and current institutional quality of care. Furthermore, we explore whether exposure to such adverse experiences and differences in the quality of care received in the institution modulated the child’s neural response (measured through Event Related Potentials, ERPs) to caregiver’s happy and angry faces. Our results show that children who experienced neglect and lack of habitational conditions previously to institutionalization have an hypomethylation of the NR3C1 gene. Results show that neglected children and children who experienced lack of habitational conditions before institution have an hypomethylation of the NR3C1 gene, and that quality of care received at the institutions does not influence NR3C1 gene methylation profile. Regarding the neuronal processing of emotional faces, neglected children showed differences for the N170 component, whereas children exposed to lack of habitational conditions showed differences for the P400 component. Children who received better quality of care in the institution revealed significant differences for the P100, N170, P400 and P250 componentsFaces com valência emocional podem ser consideradas como um dos estímulos mais importantes para corretamente processar e interpretar interações sociais. O normal desenvolvimento desta capacidade é sensível às experiências precoces socioemocionais e à qualidade dos cuidados recebidos. A Institucionalização tem sido consistentemente associada a consequências desenvolvimentais negativas, nomeadamente nas capacidades socioemocionais e na capacidade de reconhecer e corretamente diferenciar expressões faciais emocionais. Apesar dos mecanismos que medeiam estas consequências serem ainda desconhecidos, a investigação animal tem analisado mudanças epigenéticas como um fator plausível envolvido nesta mediação. Este estudo examina os efeitos da Institucionalização em marcadores cerebrais associados ao processamento de faces em 69 crianças portuguesas institucionalizadas (Midade= 56.58 meses, DP = 10.96) e quais os possíveis mecanismos epigenéticos por detrás de tais marcadores. Procuramos compreender a associação entre o perfil de metilação do gene NR3C1 em crianças institucionalizadas com a sua exposição a experiências adversas pré-institucionalização e com a qualidade de cuidado recebido na instituição. Além disso, exploramos se a exposição a tais experiências adversas e diferenças na qualidade de cuidado recebidos modula a resposta neural da criança (medida através de Eventos de Potenciais Evocados - ERP) a face feliz e zangada da sua cuidadora. Os resultados mostram que as crianças que sofreram negligência e falta de condições habitacionais antes da institucionalização apresentam uma hipometilação do gene NR3C1 e que a qualidade de cuidado recebido na instituição não influencia o perfil de metilação do gene NR3C1. Quanto ao processamento neural da valência emocional das faces, as crianças que experienciaram negligência antes da instituição apresentaram diferenças na componente N170; as crianças expostas a falta de condições habitacionais apresentaram diferenças na componente P400 e as crianças com melhor qualidade de cuidados recebidos na instituição apresentaram diferenças nas componentes P100, N170, P400 e P250