Взаємодія 1-ациламіно-2,2-дихлороетенілфосфонію хлоридів з моноетаноламіном та n-метилмоноетаноламіном

This paper presents the synthesis of new derivatives of 5-amino-2R-1,3-oxazol-4-iltriphenylphosphonium saltsand (acylamino-(3-methyl-1,3-oxazolidin-2-ylidene)methyl)triphenylphosphonium salts previously unknown. It has been shown that the interaction of available 1-acylamino-2,2-dichloroethenyltriphenylphosphonium chlorides with monoethanolamine leads only to formation of 4-phosphorylated 1,3-oxazole derivatives, which contain a residue of 2-hydroxyethylamine in position 5. Under similar conditions N-metylmonoethanolamine with 1-acylamino-2,2-dichloroethenyltriphenylphosphonium chlorides forms phosphorylated 2-methylen-1,3-oxazolidine derivatives, which contain the triphenylphosphonium group in the side chain. The structure of the new 2-R-5-(2-hydroxyethylamino)-1,3-oxazol-4-yltriphenyl- phosphonium perchlorates and (acylamino(3-methyl-1,3- oxazolidin-2-ylidene)methyl) triphenylphosphonium perchlorates has been reliably proven by elemental analysis, IR-, 1H NMR-, 13C-, 31P-spectroscopy and mass-spectrometry. In particular, derivatives of 1,3-oxazole have characteristic signals of carbon nuclei in 13C NMR-spectra, which appear as doublets due to the spin-spin interaction with a phosphorus nucleus. These signals are absent in 2-methylen-1,3-oxazolidine derivatives, but for these derivatives the signals of acylamino residues are characteristic. The synthetic method proposed is convenient and preparative since the transformation takes place in mild conditions to provide the final products with medium to high yields and does not require time-consuming purification operations of the final products.Представлен синтез новых производных 5-амино-2R-1,3-оксазол-4-илтрифенилфосфониевых солей и неизвестных ранее (ациламино-(3-метил-1,3-оксазолидин-2-илиден)метил)трифенилфосфониевых солей. Показано, что взаимодействие доступных 1-ациламино-2,2-дихлорэтенилтрифенилфосфония хлоридов с моноэтаноламином приводит к образованию только 4-фосфорилированных производных 1,3-оксазола, которые содержат в положении 5 остаток 2-гидроксиэтиламина. В аналогичных условиях N-метил-моноэтаноламин с 1-ациламино-2,2-дихлорэтенилтрифенилфосфония хлоридами образует фосфорилированные производные 1,3-оксазолидин-2-илидена, в которых трифенилфосфониевая группа находится в боковой цепи. Строение новых 2-R-5-(2-гидроксиэтиламино)-1,3-оксазол-4-илтрифенилфосфония перхлоратов и (ациламино-(3-метил-1,3-оксазолидин-2-илиден)метил)трифенилфосфония перхлоратов надежно доказано с помощью элементного анализа, ИК-, ЯМР 1Н-, 13С-, 31Р-спектроскопии, массспектрометрии. В частности, для производных 1,3-оксазола характерны сигналы ядер углерода в спектрах ЯМР 13С, которые проявляются в виде дублетов за счет спин-спинового взаимодействия с ядром атома фосфора. Данные сигналы отсутствуют в оксазолиденовых производных, но для них характерными являются сигналы ациламинных остатков. Предложенный метод синтеза является удобным и препаративным, поскольку превращение проходит в мягких условиях, что позволяет получить такие вещества со средними и высокими выходами и не требует трудоемких операций очистки конечных продуктов. Представлений синтез нових похідних 5-аміно-2R-1,3-оксазол-4-ілтрифенілфосфонієвих солей та невідомих раніше (ациламіно-(3-метил-1,3-оксазолідин-2-іліден)метил)трифенілфосфонієвих солей. Показано, що взаємодія доступних 1-ациламіно-2,2-дихлороетенілтрифенілфосфонію хлоридів з моноетаноламіном приводить до утворення лише 4-фосфорильованих похідних 1,3-оксазолу, які містять у положенні 5 залишок 2-гідроксіетиламіну. В аналогічних умовах N-метилмоноетаноламін з 1-ациламіно-2,2-дихлороетенілтрифенілфосфонію хлоридами утворює фосфорильовані похідні 1,3-оксазолідин-2-ілідену, в яких трифенілфосфонієва група знаходиться в бічному ланцюгу. Будову нових 2-R-5-(2-гідроксиетиламіно)-1,3-оксазол-4-ілтрифенілфосфонію перхлоратів та (ациламіно-(3-метил-1,3-оксазолідин-2-іліден)метил)трифенілфосфонію перхлоратів надійно доведено за допомогою елементного аналізу, ІЧ-, ЯМР1Н-, 13С-, 31Р-спектроскопії, мас-спектрометрії. Зокрема, для похідних 1,3-оксазолу характерними є сигнали ядер вуглецю у спектрах ЯМР 13С, які проявляються у вигляді дублетів за рахунок спін-спінової взаємодії з ядром атома фосфору. Дані сигнали відсутні в оксазолідинових похідних, натомість присутні сигнали ациламінних залишків. Запропонований метод синтезу є зручним та препаративним, оскільки перетворення проходить у м’яких умовах, що дозволяє отримати такі речовини з середніми та високими виходами та не вимагає трудомістких операцій очистки кінцевих продуктів

Синтез та оцінка активності адамантиловмісних тіазолієвих інгібіторів бутирилхолінестерази

Cholinesterase inhibitors can be used for treatment of neuropsychiatric symptoms and functional impairments in neurodegenerative pathologies such as Alzheimer’s and Parkinson’s diseases.Aim. To synthesize and assess the inhibitory activity of adamantyl-containing 5-substituted N-benzyl and N-phenacylthiazolium salts against butyrylcholinesterase and acetylcholinesterase.Results and discussion. The synthesis of 3-aroylmethyl- and 3-arylmethyl-5-(2-acyloxyethyl)-4-methylthiazolium salts included preparation of 5-acyloxyethyl thiazole derivatives by the reaction of 5-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-1,3-thiazole with the corresponding adamantoyl- or adamantylacetyl chlorides. The derivatives of 5-acyloxyethyl thiazole were quaternized in the reaction with benzyl or phenacyl halides. The studies in vitro have shown that the compounds synthesized inhibit butyrylcholinesterase with IC50 values in the micromolar range. Some of them exhibited selectivity over acetylcholinesterase. The molecular docking was performed for understanding the mechanisms of the enzyme-inhibitor complex formation.Experimental part. The synthesis of the intermediate and target compounds was carried out by the classical methods. The structures of compounds were proven by NMR 1H-spectroscopy and elemental analysis. The methods of enzymatic kinetics were used for determination of the inhibitory effects of the compounds synthesized. Calculations by molecular docking were carried out using Autodock 4.2 program.Conclusions. 3-Aroylmethyl- and 3-arylmethyl-5-(2-acyloxyethyl)-4-methylthiazolium salts with adamantylcontaining substituents in position 5 can selectively inhibit butyrylcholinesterase compared to their effect on acetylcholinesterase.Известно, что ингибиторы холинэстераз могут использоваться для лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.Цель работы. Целью работы был синтез и оценка активности адамантилсодержащих 5-замещенных N-бензильных и N-фенацильных солей тиазолия как ингибиторов бутирилхолинэстеразы и ацетилхолинэстеразы.Результаты и их обсуждение. Синтезы 3-ароилметил- и 3-арилметил-5-(2-ацилоксиэтил)-4-метилтиазолиевых солей включали получение 5-ацилоксиэтильных производных тиазола при взаимодействии 5-(2-гидроксиэтил)-4-метил-1,3-тиазола с соответствующими адамантоил- или адамантилацетилхлоридами, которые в дальнейшем были кватернизированы в реакции с бензил- или фенацилгалогенидами.Результаты исследования in vitro показали, что синтезированные соединения ингибируют бутирилхолинэстеразу со значениями IC50 в микромолярном диапазоне. Некоторые из них демонстрировали селективность действия по сравнению с ингибированием ацетилхолинэстеразы. Для выяснения механизмов формирования комплексов ингибиторов с бутирилхолинэстеразой был применен молекулярный докинг.                                         Экспериментальная часть. Синтез промежуточных и целевых соединений был выполнен традиционными методами. Структуры соединений доказаны методом ЯМР 1Н-спектроскопии и данными элементного анализа. Для определения ингибирующего влияния синтезированных соединений на активность бутирилхолинэстеразы и ацетилхолинэстеразы использовали методы ферментативной кинетики. Для расчетов методом молекулярного докинга использовали програму Autodock 4.2.                                           Выводы. 3-Ароилметил- и 3-арилметил-5-(2-ацилоксиэтил)-4-метилтиазолиевые соли с адамантилсодержащими заместителями в положении 5 могут селективно ингибировать бутирилхолинэстеразу по сравнению с их влиянием на ацетилхолинэстеразу.Відомо, що інгібітори холінестераз можуть використовуватись для лікування нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера і хвороба Паркінсона.Мета роботи. Метою роботи був синтез та оцінка активності адамантиловмісних 5-заміщених N-бензильних та N-фенацильних солей тіазолію як інгібіторів бутирилхолінестерази і ацетилхолінестерази.Результати та їх обговорення. Синтези 3-ароїлметил- і 3-арилметил-5-(2-ацилоксіетил)-4-метилтіазолієвих солей включали одержання 5-ацилоксіетильних похідних тіазолу при взаємодії 5-(2-гідроксіетил)-4-метил-1,3-тіазолу з відповідними адамантоїл- чи адамантилацетилхлоридами, які надалі кватернізували в реакції з бензил- або фенацилгалогенідами. Результати дослідження in vitro показали, що синтезовані сполуки інгібують бутирилхолінестеразу зі значеннями ІС50 в мікромолярному діапазоні. Деякі з них демонстрували селективність дії у порівнянні з інгібуванням ацетилхолінестерази. Для з’ясування механізмів формування комплексів інгібіторів з бутирилхолінестеразою було проведено молекулярний докінг. Експериментальна частина. Синтези проміжних і цільових сполук були виконані класичними способами.Структури сполук підтверджено методом ЯМР 1Н-спектроскопії та даними елементного аналізу. Для визначення інгібувального впливу синтезованих сполук на активність бутирилхолінестерази та ацетилхолінестерази були застосовані методи ферментативної кінетики. Для розрахунків методом молекулярного докінгу використано програму Autodock 4.2.Висновки. 3-Ароїлметил- і 3-арилметил-5-(2-ацилоксіетил)-4-метилтіазолієві солі з адамантиловмісними замісниками в положенні 5 можуть селективно інгібувати бутирилхолінестеразу у порівнянні з їх впливом на ацетилхолінестеразу

Синтези та перетворення 4-фосфорильованих похідних 1,3-азолів

The review systematizes the literary data on the methods of the synthesis of 4-phosphorylated 1,3-azoles (oxazoles, thiazoles, selenazoles, imidazoles), as well as their chemical and biological properties. For the synthesis of 4-phosphorylated imidazole derivatives metallic derivatives of imidazole and phosphorus halides, electronically enriched imidazoles and phosphorus halides in pyridine in the presence of triethylamine or a cross-coupling of halogenimidazoles and dialkyl phosphites in the presence of a palladium catalyst are generally used. For the synthesis of 4-phosphorylated 1,3-azoles the acyclic phosphorus-containing reagents have been widely used, in particular 1-phosphorylated derivatives of 2-chloro- and 2,2-dichloroethenylamides, aminomethylphosphonates and their triphenylphosphonium analogs, β-ketopphosphonates, phosphorylated α-halogenocarbonyl compounds. The chemical properties of phosphorylated azoles are represented by phosphorus residue modification reactions, modification of other substituents and the azole ring, as well as reactions involving the disclosure of the azole ring. The latter are the most interesting since they provide an opportunity to conduct recyclization reactions, as well as synthesize an important class of organic compounds – phosphorylated peptidomimetics. Due to the systematic study of derivatives of 1,3-azoles over the last 30 years it has been shown that at least one fragment of the 1,3-azole ring is a part of a wide range of simple and complex natural molecules and synthetic drugs. Synthetic 4-phosphorylated derivatives of 1,3-azoles are characterized by insectoacaricidal, anti-blastic, sugar-lowering, anti-exudative, antihypertensive, neurodegenerative and other types of activity.В обзоре систематизированы литературные данные по методам синтеза 4-фосфорилированных 1,3-азолов (оксазолов, тиазолов, селеназолов, имидазолов), а также их химические и биологические свойства. Для синтеза 4-фосфорилированных производных имидазола используют, как правило, металлированные производные имидазола и галогениды фосфора, электронообогащенные имидазолы и галогениды фосфора в пиридине в присутствии триэтиламина или реакции кросс-сочетания галогенимидазолов и диалкилфосфитов в присутствии палладиевого катализатора. Для синтеза 4-фосфорилированных 1,3-азолов широкое применение получили ациклические фосфорсодержащие реагенты: 1-фосфорилированные производные 2-хлор- и 2,2-дихлорэтениламидов, аминометилфосфонаты и их трифенилфосфониевые аналоги, β-кетофосфонаты, фосфорилированные α-галогенкарбонильные соединения. Химические свойства фосфорилированных азолов представлены реакциями модификации фосфорного остатка, модификацией других заместителей и азольного цикла, а также реакциями с раскрытием азольного цикла. Последние являются наиболее интересными, так как дают возможность провести реакции рециклизации, а также синтезировать важный класс органических соединений - фосфорилированные пептидомиметики. Благодаря систематическому исследованию производных 1,3-азолов последние 30 лет было показано, что по крайней мере один фрагмент 1,3-азольного цикла входит в состав широкого ряда как простых, так и сложных природных молекул и синтетических лекарственных средств. Для 4-фосфорилированных производных 1,3-азолов характерна инсектоакарицидная, антибластическая, сахароснижающая, антиэкссудативная, антигипертензивная, нейродегенеративная и другие виды активности.В огляді систематизовані літературні дані щодо методів синтезу 4-фосфорильованих 1,3-азолів (оксазолів, тіазолів, селеназолів, імідазолів), а також їх хімічних та біологічних властивостей. Для синтезу 4-фосфорильованих похідних імідазолу використовують, як правило, метальовані похідні імідазолу та галогеніди фосфору, електронозбагачені імідазоли та галогеніди фосфору у піридині у присутності триетиламіну, або реакції крос-сполучення галогеноімідазолів та діалкілфосфітів у присутності паладієвого каталізатора. Для синтезу 4-фосфорильованих 1,3-азолів набули широкого використання ациклічні фосфоровмісні реагенти, зокрема, 1-фосфорильовані похідні 2-хлоро- та 2,2-дихлороетеніламідів, амінометилфосфонати та їх трифенілфосфонієві аналоги, β-кетофосфонати, фосфорильовані α-галогенокарбонільні сполуки. Хімічні властивості фосфорильованих азолів представлені реакціями модифікації фосфорильного залишку, модифікацією інших замісників та азольного циклу, а також реакціями з розкриттям азольного циклу. Останні є найбільш цікавими, так як дають можливість провести реакції рециклізації, а також синтезувати важливий клас органічних сполук – фосфорильовані пептидоміметики. Завдяки систематичному дослідженню похідних 1,3-азолу останні 30 років було показано, що принаймні один фрагмент 1,3-азольного циклу входить до складу широкого ряду як простих, так і складних природних молекул та синтетичних лікарських засобів. Для синтетичних похідних 1,3-азолів характерна інсектоакарицидна, антибластична, цукрознижувальна, антиексудативна, антигіпертензивна, нейродегенеративна та інші види активності

Ітеративне використання великих хімічних просторів у пошуку лікарських засобів

Aim. To demonstrate the advantages of large-scale virtual libraries generated using chemical protocols previously validated in primary steps of the drug discovery process.Results and discussion. Two validated parallel chemistry protocols reported earlier were used to create the chemical space. It was then sampled based on diversity metric, and the sample was subjected to the virtual screening on BRD4 target. Hits of virtual screening were synthesized and tested in the thermal shift assay.Experimental part. The chemical space was generated using commercially available building blocks and synthetic protocols suitable for parallel chemistry and previously reported. After narrowing it down, using MedChem filters, the resulting sub-space was clustered based on diversity metrics. Centroids of the clusters were put to the virtual screening against the BRD4 active center. 29 Hits from the docking were synthesized and subjected to the thermal shift assay with BRD4, and 2 compounds showed noticeable dTm.Conclusions. A combination of cheminformatics and molecular docking was applied to find novel potential binders for BRD4 from a large chemical space. The selected set of predicted molecules was synthesized with a 72 % success rate and tested in a thermal shift assay to reveal a 6 % hit rate. The selection can be performed iteratively to fast support of the drug discovery.Мета. Продемонструвати переваги віртуальних бібліотек великого розміру, згенерованих за валідованими раніше хімічними протоколами, на перших етапах пошуку лікарських засобів.Результати та їх обговорення. На основі двох валідованих методів синтезу, придатних для паралельної хімії, описаних раніше, було створено хімічний простір. На основі різноманітності з одержаної віртуальної бібліотеки зроблено вибірку, яку було піддано віртуальному скринінгу щодо активного центру білка BRD4. Хіти віртуального скринінгу було синтезовано й перевірено за допомогою диференційної сканувальної калориметрії.Експериментальна частина. На основі комерційно доступних вихідних реагентів та раніше репрезентованих синтетичних протоколів, придатних для паралельної хімії, згенеровано хімічний простір. Простір було зменшено за рахунок застосування медхімічних фільтрів; результатний підпростір було кластеризовано за критерієм різноманітності. Центроїди кластерів було піддано молекулярному докінгу щодо активного центру білка BRD4. Базуючись на результатах проведеного докінгу, синтезовано 29 хітів, які було піддано диференційній сканувальній калориметрії з білком BRD4; з цим 2 сполуки продемонстрували помітний зсув точки топлення.Висновки. Для пошуку нових потенційних лігандів BRD4 у великому хімічному просторі було застосовано комбінацію хемоінформатики і молекулярного докінгу. Набір молекул, що мали високу передбачену активність, було синтезовано з успішністю 72 %. Серед синтезованих сполук виявлено первинні хіти (6 % сполук). Подібний процес можна повторювати ітеративно для швидкої підтримки розроблення ліків

Cинтез та вивчення вазоактивних властивостей нових 4-функціоналізованих 1,3-оксазолів, які містять у положенні 5 залишок N-метил-D-глюкаміну

The analysis of literature data shows the prospects of searching drugs with different biological activity among 1,3-oxazoles. Aim. To develop preparative methods of the synthesis of new 4-fuctionalized 1,3-oxazoles containing the N-methyl-D-glucamine fragment in position 5 and to study their physical, chemical and biological properties. Results and discussion. It has been found that 1,3-oxazoles reveal the vasodilatative and vasoconstrictive effect on the tonic activity of the vessels preactivated with phenylephrine depending on the concentration and the chemical structure of the compounds. The article describes the vasodilatative and vasoconstrictive efficacy of new 1,3-oxazoles compared to the known adrenolytic drug – amiodarone, and the inhibitor of potassium channels – 4-aminopyridine (pimadin).Experimental part. A number of new 4-fuctionalized 1,3-oxazoles containing the N-methyl-D-glucamine fragment in position 5 was synthesized. Their biological activity was assessed under the action of selective agonists of 1-adrenoreceptors (phenylephrine), 5HT2A-receptor (serotonin) on the isolated segments of the rat’s aorta previously constricted or by blocking potassium channels with the high potassium Krebs solution.Conclusions. It has been found that in the case of the serotonin constricted isolated aortic segments only the vasoconstriction is observed in contrast of the vessel activated with phenylephrine. If the constriction of the aortic segments is carried out with a high potassium solution, there is no vasotonic activity of 1,3-oxazole derivatives. The data obtained indicate the possible molecular mechanism of their biological activity with the participation of vascular adrenergic receptors and potassium channels, their inhibition may lead to vasodilatation at the comparatively high concentration of the compounds or vasoconstriction at the comparatively low concentration of oxazoles, respectively. Анализ литературных данных показывает перспективность поиска препаратов с различной биологической активностью среди 1,3-оксазолов.Целью данной работы является разработка препаративных методов синтеза новых 4-функционализированных 1,3-оксазолов, содержащих в положении 5 фрагмент N-метил-D-глюкамина, и изучение их физико-химических и биологических свойств.Результаты и их обсуждение. Исследования влияния новых производных 1,3-оксазола на тоническую активность предварительно активированных фенилэфрином сосудов выявили как вазодилатирующий, так и вазоконстрикторный эффект соединений в зависимости от их концентрации и химической структуры. В статье приведены характеристики вазодилататорной и вазоконстрикторной эффективности новых соединений сравнительно с лекарственными средствами адренолитиком амиодароном и ингибитором калиевых каналов 4-аминопиридином (пимадином).Экспериментальная часть. В работе представлен синтез новых 4-функционализированных 1,3-оксазолов, содержащих в положении 5 фрагмент N-метил-D-глюкамина и проведена оценка их биологической активности при действии на предварительно сокращенные изолированные сегменты аорты крыс селективными агонистами α1-адренорецепторов (фенилэфрином), 5-HT2A-рецепторов (серотонином) или путем блокады калиевых каналов гиперкалиевым раствором Кребса. Выводы. Установлено, что в случае предварительного сокращения изолированных сегментов аорты серотонином в отличие от активированных фенилэфрином сосудов наблюдается лишь вазоконстрикторное действие, а предварительное сокращение сегментов аорты гиперкалиевым раствором предотвращает проявление любой вазотонической активности новых производных 1,3-оксазола. Полученные данные указывают на возможный молекулярный механизм их биологической активности с участием сосудистых адренорецепторов и калиевых каналов, ингибирование которых может опосредовать дилатацию сосудов, которая наблюдается при действии сравнительно более высоких концентраций соединений или вазоконстрикцию, выявленную при действии соединений в сравнительно более низких дозах, соответственно. Аналіз літературних даних свідчить про перспективність пошуку препаратів з різноманітною біологічною активністю серед 1,3-оксазолів.Метою даної роботи є розробка препаративних методів синтезу нових 4-функціоналізованих 1,3-оксазолів, які містять у положенні 5 фрагмент N-метил-D-глюкаміну, та вивчення їх фізико-хімічних і біологічних властивостей.Результати та їх обговорення. Дослідження впливу нових похідних 1,3-оксазолу на тонічну активність попередньо активованих фенілефрином судин виявили як вазодилатуючий, так і вазоконстрикторний ефект сполук у залежності від їх концентрації та хімічної структури. У статті наведені характеристики вазодилататорної та вазоконстрикторної ефективності нових сполук порівняно з лікарськими засобами адренолітиком аміодароном та інгібітором калієвих каналів 4-амінопіридином (пімадином).Експериментальна частина. Був синтезований ряд нових 4-функціоналізованих 1,3-оксазолів, які містять у положенні 5 фрагмент N-метил-D-глюкаміну та проведена оцінка їх біологічної активності при дії на попередньо скорочені ізольовані сегменти аорти щурів селективними агоністами α1-адренорецепторів (фенілефрином), 5-HT2A-рецепторів (серотоніном) або шляхом блокади калієвих каналів гіперкалієвим розчином Кребса.Висновки. Встановлено, що у випадку попереднього скорочення ізольованих сегментів аорти серотоніном на відміну від активованих фенілефрином судин спостерігається лише вазоконстрикторна дія, а попереднє скорочення сегментів аорти гіперкалієвим розчином запобігає вияву будь-якої вазотонічної активності нових похідних 1,3-оксазолу. Отримані дані вказують на можливий молекулярний механізм їх біологічної активності за участі судинних адренорецепторів та калієвих каналів, інгібування яких може опосередковувати вазодилатацію, яка спостерігається при дії порівняно більш високих концентрацій сполук або вазоконстрикцію, виявлену при дії сполук у порівняно більш низьких дозах, відповідно

Синтез і дослідження вазоактивних властивостей нових фосфорильованих пептидоміметиків

The paper presents the synthesis of new phosphorylated peptidomimetics and their action on the isolated rat aorta. It has been shown that derivatives of diethyl 5-amino-2-phthalimidoalkyl-1,3-oxazol-4-ylphosphonates can be employed in the synthesis of phosphorylated peptidomimetics containing a phosphonoglycine residue. For this purpose derivatives of 1,3-oxazol-4-ylphosphonates were decomposed hydrolytically in the acidic medium. The reaction of diethyl 5-alkylamino-2-aminoalkyl-1,3-oxazol-4-ylphosphonates with unsaturated azlactones was used to obtain phosphorylated peptidomimetics with dehydroamino acid groups. The method developed is very convenient and preparative because reactions proceed in mild conditions without formation of undesirable byproducts. Peptidomimetics are isolated with high yields and their separation does not require chromatography. Biological research has revealed the vasodilating activity of new derivatives of phosphorylated peptidomimetics depending on their chemical structure when acting on the rat’s isolated aorta. The possible molecular mechanisms of this activity with participation of the plasma membrane Ca2+-channels of vascular smooth muscle cells are discussed. The data of impact of an inhibitor of voltage-dependent Ca2+-channels of L-type of nitrendipine on the vascular tone are reported. It has been found that the concentration dependences of the vasodilating activity of the diethyl esters of 5-alkylamino-2-{N-[N-benzoyl-(4-methylbenzylidene)glycyl]aminomethyl}-1,3-oxazol- 4-ylphosphonates synthesized and nitrendipine are similar. It can testify about the indirect detection of the vasodilatory effect of these compounds associated with inhibition of the calcium signal system. The study shows a direct effect of the compounds synthesized on the muscle cells of blood vessels.В данной работе представлен синтез новых фосфорилированных пептидомиметиков и проведена оценка биологической активности синтезированных соединений. Показана возможность использования производных диэтиловых эфиров 5-амино-2-фталимидоалкил-1,3-оксазол-4-илфосфоновых кислот для синтеза фосфорилированных пептидомиметиков, которые содержат в середине пептидной цепи остаток фосфоноглицина. С этой целью подобраны оптимальные условия расщепления оксазольного кольца в кислой среде. Взаимодействием диэтиловых эфиров 2-аминоалкил-5-алкиламино-1,3-оксазол- 4-илфосфоновых кислот с ненасыщенными азлактонами синтезированы фосфорилированные пептидомиметики, содержащие фрагменты дегидроаминокислот. Разработанный метод синтеза является удобным и препаративным, так как превращения происходят в мягких условиях, что позволяет избежать образования нежелательных побочных продуктов, пептидомиметики выделены с высокими выходами без применения хроматографических колонок. Биологические исследования обнаружили вазодилатирующую активность новых производных фосфорилированных пептидомиметиков в зависимости от их химической структуры при действии на изолированную аорту крыс. В статье обсуждаются возможные молекулярные механизмы их биологической активности с участием Ca2+-каналов плазматических мембран гладкомышечных клеток сосудов. Приведены данные влияния на тонус сосудов ингибитора потенциал-зависимых Ca2+-каналов L-типа нитрендипина, установлено, что концентрационные зависимости вазодилатирующей ативности синтезированных нами диэтиловых эфиров 5-алкиламино-2-{N-[N-бензоил-(4 метилбензилиден)глицил]аминометил}-1,3-оксазол-4-илфосфоновых кислот и нитрендипина похожи, что может свидетельствовать о косвенном обнаружении вазодилатирующего эффекта данных соединений, связанного подавлением кальцевой системы сигнализации. Исследования свидетельствуют о непосредственном влиянии синтезированных соединений на мышечные клетки сосудов.В роботі представлений синтез нових фосфорильованих пептидоміметиків та проведена оцінка біологічної активності синтезованих сполук. Показана можливість використання похідних діетилових естерів 5-аміно-2-фталімідо-1,3-оксазол-4-ілфосфонових кислот для синтезу фосфорильованих пептидоміметиків, які містять всередині пептидного ланцюга залишок фосфоногліцину. З цією метою підібрані оптимальні умови розщеплення оксазольного кільця у кислому середовищі. Взаємодією діетилових естерів 2-аміноалкіл-5-алкіламіно-1,3-оксазол-4-ілфосфонових кислот з ненасиченими азлактонами синтезовані фосфорильовані пептидоміметики, які містять фрагменти дегідроамінокислот. Розроблений метод синтезу є зручним та препаративним, оскільки перетворення проходять у м’яких умовах, що дозволяє уникнути утворення небажаних побічних продуктів, а пептидоміметики отримують із високими виходами без застосування хроматографічних колонок. Біологічні дослідження виявили вазодилатуючу активність нових похідних фосфорильованих пептидоміметиків у залежності від їх хімічної структури при дії на ізольовану аорту щурів. У статті обговорюються можливі молекулярні механізми їх біологічної активності за участі Ca2+-каналів плазматичних мембран гладеньком’язових клітин судин. Наведені дані впливу на тонус судин інгібітора потенціал-залежних Са2+‑каналів L-типу нітрендипіну, встановлено, що концентраційні залежності вазодилатуючої активності синтезованих нами діетилових естерів 5-алкіламіно-2-{N-[N-бензоїл-(4-метилбензиліден)гліцил]амінометил}-1,3-оксазол- 4-ілфосфонових кислот і нітрендипіну схожі, що може свідчити про зв’язок виявленого вазодилатуючого ефекту даних сполук з пригніченням кальцієвої системи сигналізації. Дослідження свідчать про безпосередній вплив синтезованих сполук на м’язові клітини судин

α(β)-Cульфоніл(фосфорил)акрилонітрили та енаміни в синтезі біоактивних гетероциклів

Functionalization of heterocyclic systems with sulfur- and phosphorus-containing pharmacophores has long shown itself as an effective method for construction of new bioactive substances. At the same time, some types of the compounds are represented by only a few examples, and it prevents further evaluation of the contribution of certain structural elements to biological effects of the sulfonyl- and phosphoryl-substituted heterocyclic derivatives studied. Therefore, a relevant task for organic and medicinal chemistry still remains development of new methods for the synthesis of heterocyclic compounds with sulfonyl and phosphoryl groups, as well as determination of the biological activity of these substances. A structural variety of sulfonyl- and phosphoryl-substituted heterocycles can be achieved by using heterofunctional low-molecular compounds with sulfonyl and phosphoryl groups. This review highlights the information on biologically active heterocyclic compounds synthesized from acrylonitriles and enamines of sulfones, phosphine oxides, and phosphonates series.Received: 05.02.2020Revised: 25.05.2020Accepted: 27.08.2020Функціоналізація гетероциклічних систем фармакофорними сульфуро- та фосфоровмісними угрупуваннями давно зарекомендувала себе як ефективний метод створення нових лікарських засобів. Разом із тим, деякі з типів структур представлено лише поодинокими прикладами, що не дозволяє оцінити внесок певних структурних елементів у прояв біологічної дії досліджуваних сульфоніл- та фосфорилзаміщених гетероциклічних сполук. Тому розробка нових методів синтезу гетероциклічних сполук із сульфонільними та фосфорильними групами, а також встановлення біологічної активності таких продуктів досі залишаються актуальним завданням для органічної та медичної хімії. Широку варіативність у синтезі сульфоніл- та фосфорилзаміщених гетероциклів можуть забезпечити низькомолекулярні поліфункціональні речовини із сульфонільними та фосфорильними групами. У цьому огляді висвітлено наявну інформацію стосовно біологічно активних гетероциклічних сполук, які були синтезовані на основі акрилонітрилів та енамінів ряду сульфонів, фосфіноксидів та фосфонатів.Received: 05.02.2020 Revised: 25.05.2020 Accepted: 27.08.202

Синтез нових фосфонопептидоміметиків та їх вплив на функціональний стан серця

The article presents the synthesis of new phosphorylated peptidomimetics, and the biological activity of the compounds synthesized has been assessed for the fi rst time on the experimental animals – male rats. On the basis of a diethyl ester of 1-benzoylamino-2,2,2-trihloroethylphosphonic acids a novel derivative of 1,3-oxazol-4-phosphonic acid diethyl ester containing the residue of methylaminoethan-1-ol in position 5 of the oxazole ring has been synthesized. The optimal conditions for cleavage of the 1,3-oxazole ring in the acidic medium with formation of phosphorylated peptidomimetics have been found. Thus, when treating it with 85 % aqueous trifl uoroacetic acid a diethyl ester of {benzoylamino[(2-ydroxyethyl)carbamoyl]methyl} phosphonic acid has been obtained, and  the action of hydrogen chloride under anhydrous conditions gives a diethyl ester of {benzoylamino[(2-chloroethyl) carbamoyl]methyl} phosphonic acid. The method developed is very convenient and preparative because reactions proceed in mild conditions without formation of undesirable by-products. Moreover, peptidomimetics are isolated with high yields, and their isolation does not require chromatography. Monitoring of different functional parameters of cardiac hemodynamics was performed in rats in vivo using a microcatheter and the Millar Pressure-Volume System. The study of the effect of the compounds obtained on the cardiac output has shown that their intraperitoneal introduction results in the heart rate decrease and stimulation of the contractile activity of the myocardium.Представлен синтез новых фосфорилированных пептидомиметиков, и впервые проведена оценка биологической активности синтезированных соединений на экспериментальных животных – крысах-самцах. Так, на основе диэтилового эфира 1-бензоиламино-2,2,2-трихлорэтилфосфоновой кислоты синтезировано новое производное диэтилового эфира 2-фенил-1,3-оксазол-4-илфосфоновой кислоты, содержащее в положении 5 оксазольного кольца остаток метиламиноэтан-1-ола. Найдены оптимальные условия расщепления 1,3-оксазольного цикла в кислой среде с образованием фосфорилированных пептидомиметиков. Так, при обработке его 85% водной трифторуксусной кислотой был получен диэтиловый эфир {бензоиламино[(2-идроксиэтил)метилкарбамоил]метил}фосфоновой кислоты, а действие хлористого водорода в безводных условиях дает диэтиловый эфир {бензоиламино[(2-хлорэтил)метилкарбамоил]метил}фосфоновой кислоты. Разработанный метод синтеза является удобным и препаративным, так как превращение происходит в мягких условиях, что позволяет избежать образования побочных продуктов. При этом пептидомиметики выделены с высокими выходами без применения хроматографических колонок. Регистрация различных функциональных показателей кардиогемодинамики проводилась у крыс in vivo с помощью микрокатетера и Millar Pressure-Volume System. Исследование влияния полученных соединений на функциональное состояние сердца показало, что их введение крысам внутрибрюшинно приводит к снижению частоты сердечных сокращений и стимуляции сократительной активности миокарда.Представлений синтез нових фосфорильованих пептидоміметиків, та вперше проведена оцінка біологічної активності синтезованих сполук на експериментальних тваринах – щурах-самцях. На основі діетилового естеру 1-бензоїламіно-2,2,2-трихлороетилфосфонової кислоти синтезовано нове похідне діетилового естеру 2-феніл-1,3-оксазол-4-ілфосфонової кислоти, що містить у положенні 5 оксазольного кільця залишок метиламіноетан-1-олу. Знайдені оптимальні умови розкриття 1,3-оксазольного циклу в кислому середовищі з утворенням фосфорильованих пептидоміметиків. Так, при обробці його 85% водною трифторооцтовою кислотою був отриманий діетиловий естер {бензоїламіно[(2-гідроксіетил) метилкарбамоїл]метил}фосфонової кислоти, а дія хлористого водню в безводних умовах дає діетиловий  естер {бензоїламіно[(2-хлороетил)метилкарбамоїл]метил}фосфонової кислоти. Розроблений метод синтезу є зручним та препаративним, оскільки перетворення проходять у м’яких умовах, що дозволяє уникнути утворення побічних продуктів. При цьому пептидоміметики отримані з високими виходами без застосування хроматографічних колонок. Реєстрація різних функціональних показників кардіогемодинаміки проводилася у щурів in vivo за допомогою мікрокатетера і Millar Pressure-Volume System. Дослідження впливу отриманих сполук на функціональний стан серця показало, що їх введення щурам внутрішньоочеревинно приводить до зниження частоти серцевих скорочень і стимуляції скоротливої активності міокарда

ВПЛИВ БЛОКАДИ Ш-СИНТАЗИ НА ВАЗОДИЛАТАЦІЙНИЙ ЕФЕКТ ДІЕТИЛОВОГО ЕСТЕРУ 5-АЛКІЛАМІНО-2-{М-[М-БЕНЗОЇЛ-(4-МЕТИЛБЕНЗИЛІДЕН) ГЛІЦИЛ] АМІНОМЕТИЛ}-1,3-ОКСАЗОЛ-4-ІЛФОСФОНОВОЇ КИСЛОТИ НА СЕГМЕНТАХ ІЗОЛЬОВАНОЇ АОРТИ ЩУРІВ

INFLUENCE OF NO - SYNTHASE BLOCKADE ON VASODILATORY EFFECT OF DIETHYL ESTER OF 5-ALKILAMINE-2-{N-[N-BENZOYL-(4-METHYLBENZILIDEN) GLYCYL] AMINOMETHYL}- 1,3 - OXASOL-4-YLPHOSPHONIC ACID ON RAT’S ISOLATED AORTA I.V. Nizhenkovska1, A.V. Romanenko1, K.V. Sedko1, M.М. Grusha1, V.S. Brovarets2, A.V. Golovchenko21 Bogomolets National Medical University2 Institute of Bioorganic Chemistry and Petrochemistry at NAS of Ukraine Essential hypertension, hypertensive heart disease, secondary hypertension and related diseases caused by them are the result of a lot of pathological changes in the cardiovascular system. One of the main mechanisms which affects the blood pressure is increasing of the tone of smooth muscle vascular wall component.A significant number of endogenous vasodilators exert their activity by mechanisms which are directly or indirectly related to the production of nitric oxide by endothelial cells, so the effects associated with its release, is a target for pharmacological correction of muscle tone in clinical practice.Previously, it was found that phosphorylated peptidomimetics, which are derivatives of 1,3-oxazole, have vasodilatative effects. However, the contribution of mechanisms of NO production and its release on vasotropic action of these compounds was not researched. That`s why the aim of our experiment was to study the vasodilatative effects of new synthesized derivative of 1,3-oxazole - diethyl ester of 5-alkilamine-2-{N-[N-benzoyl-(4-methylbenziliden) glycyl] aminomethyl}- 1,3 - oxasol-4-ylphosphonic acid (oxazole containing peptidomimetic) on rat’s isolated aorta on the background of the NO-synthase blockade.For experiment it was used isolated segments (n=5) of the thoracic descending aorta of Wistar rats with average weight 200-250 g. Received aortic segments before the experiment were kept at least 30 minutes at a temperature 35-37 °C in Krebs solution. To register the tone of aortic segments it was used installation consisting of a flow chamber (volume - 2 ml) at 36,5 °C.Vasodilatative activity of the compound was estimated by the effect on basal tone and amplitude of smooth muscle contraction of blood vessels in response to the including of α1-adrenoreceptor agonist -adrenalin (5•10-6 M) in the incubation medium. In assessing the effectiveness of vasoactive impact of the researched substance as 100% was taken the amplitude of tonic contraction of muscle in control in response to adrenaline (5•10-6 M) application for 10 sec.Average amplitude of adrenoreaction in control was 3,34 ± 1,07 mN. Adding of NO-synthase blocker - L-NAME (1•10-4 M) to Krebs solution had not an effect on basal tone of smooth muscles isolated segment of the thoracic descending aorta. However, the adding of L-NAME (1•10-4 M) to perfusate caused increasing the amplitude of adrenoreaction on 71% from baseline on 90th minute. The received changes in the amplitude are probably related to the blockade by L-NAME of NO production and release, and reducing the effect of vasodilatative component in providing the vascular reactivity to the action of α1-adrenergic receptors agonist - adrenaline (5•10-6 M).Additional including of oxazole containing peptidomimetic (1•10-5 M) to perfusate, after 30 minutes from beginning of application caused the amplitude reduction of adrenoreaction by 33% comparatively with its amplitude in conditions of only L-NAME (1•10-4 M) presence in the perfusate.The effect, which was caused by the including of oxazole containing peptidomimetic (1•10-5 M) to Krebs solution, was reversible. Within 30 min after removing of the last substance of perfusate, amplitude of adrenoreaction increased by 26% comparatively with its amplitude in conditions of simultaneous presence both of these compounds in solution. L-NAME removing of Krebs solution lead to regular amplitude decreasing of adrenoreaction.Experiments, conducted by using isolated segments of the rat`s thoracic descending aorta give reason to consider that diethyl ester of 5-alkilamine-2-{N-[N-benzoyl-(4-methylbenziliden) glycyl] aminomethyl}- 1,3 - oxasol-4-ylphosphonic acid (1•10-5 M) is able to keep its vasodilatative properties in conditions of NO-synthase blockade. The fact of saving of oxazole containing peptidomimetic effective action on the background of NO-synthase blockade by L-NAME (1•10-4 M) shows that vasodilatative effect of these two compounds is realized through various targets. Therefore, further study of vasodilatative mechanism of test compound, which can be used as potential antihypertensive medicine, is perspective for next researches.Literature:International Classification of Diseases 10th revision [Electron resource]. - Access: httpHYPERLINK "http://mkb-10.com/"://HYPERLINK "http://mkb-10.com/"mkbHYPERLINK "http://mkb-10.com/"-10.HYPERLINK "http://mkb-10.com/"comHYPERLINK "http://mkb-10.com/"/.Nizhenkovskaya I.V. The influence of sufan on myocardial energetic metabolism in case of  adriamycin-induced heart failure. / Nizhenkovskaya I.V. // Research Trends. Current Topics in Pharmacology. Short Communication. SCOPUS. – 2013. - 17, 1. – P. 103-108.Mishichnie tkani: uchebnoe posobie dlya vuzov / U.S. Chentsov, Е.А. Shubnicova, N.А. Yurina, N.B. Gusev.  - М.: Medicina, 2001. -  256 s.Ryabov G.А. Rol` oxida azota kak regulyatora kletochnih protsessov pri formirovanii poliorgannoy nedostatochnosti / Ryabov G.А., Аzizov Yu.М. // Аnesteziologia I reanimatologia. – 2008. - №1. – S. 8-13.I.N. Yakovenko. The synthesis and investigation of vasoactive properties of new phosphorylated peptidomimetics / I.N. Yakovenko, O.I. Lukashuk, K.M. Kondratyuk, A.V. Golovchenko, V.V. Zhyrnov, V.S. Brovarets // Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry. – 2013. - V. 11, Iss. 3 (43). – Р. 43-50.Doclinichni doslidzhennya likarskih zasobiv (metodichni rekomendacii) / Za red. О.V. Stefanova. – К.: VD «Аvicena», 2002. – 527 s.Blattner R. Experimenti na isolirovannih preparatah gladkih mishts / Blattner R., Klassen H., Denert H. i dr. - М. : Мir, 1983.- 206 s.Lukiantseva G.V. Dinamika sokratitelnoy aktivnosti isolirovannogo kolcevogo preparata aorti kris pod vliyaniem amilina/ Lukiantseva G.V., Sergeev I.U., Pastuhova V.А., Gunina L.M. // Ukrainskiy morfologichniy almanah. – 2013. – Т. 11, №1. - S. 77-78.Paulis L. Regression of L-NAME-induced hypertension: the role of Nitric oxide and endothelium-derived constricting factor / Paulis L., Zicha J., Kunes J. and others // Hipertension research. – 2008. - № 31. – P. 793-803.Moslemi F. Inhibition of Nitric oxide synthase by L-NAME in male rats / Moslemi F., Nematbakhsh M. and others // Intarnational scholarly research notices: Toxicology. – 2013. – V. 2013. – P. 227-232

Взаємодія 1-феніл-5-хлоро-1Н-піразол-4-карбоксаміду і 1-феніл-N-форміл-5-хлоро-1Н-піразол-4-карбоксаміду з гідразингідратом

This article represents the research of the interaction of 1-phenyl-5-chloro-1H-pyrazole-4-carboxamide and 1-phenyl-N-formyl-5-chloro-1H-pyrazole-4-carboxamide with hydrazine hydrate in order to get pyrazole derivatives as potential bioactive substances. It has been found that during the short (~40 min) boiling of 1-phenyl-5-chloro-1H-pyrazole-4-carboxamide with hydrazine hydrate a previously unknown 5-hydrazino-1-phenyl-1Hpyrazole-4-carbohydrazide with the yield of 50% is formed. The further boiling (~15 h) of the product obtained with hydrazine hydrate leads unexpectedly to 1-phenyl-1H-pyrazole-4-carbohydrazide. The probable mechanism of its obtaining, which includes dimerization of the prototropic isomer formed while cleaving the hydrazine molecule and the further elimination of the nitrogen molecule, has been considered. When boiling with hydrazine hydrate for 3 hours 1-Phenyl-N-formyl-5-chloro-1H-pyrazole-4-carboxamide gives 5-amino-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carbohydrazide. At first, obviously, N-[(5-hydrazino-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) carbonyl]formamide is formed with further cyclization into pyrazole[3,4-d][1,2,3]triazin-4-one. The latter eliminates the nitrogen molecule when heating with the formation of the reactive 4-carbonyl-1-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-5-imine. Addition of hydrazine to it leads to 5-amino-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carbohydrazide. The composition of all compounds synthesized has been proven by elemental analysis and the structure has been confirmed by spectroscopic methods.Настоящая работа посвящена исследованию взаимодействия 1-фенил-5-хлор-1Н-пиразол-4-карбоксамида и 1-фенил-N-формил-5-хлор-1Н-пиразол-4-карбоксамида с гидразингидратом с целью получения производных пиразола как потенциальных биоактивных веществ. Нами найдено, что при непродолжительном (~40 мин) кипячении 1-фенил-5-хлор-1Н-пиразол-4-карбоксамида с гидразингидратом образуется с выходом 50% неизвестный ранее 5-гидразинил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбогидразид. Дальнейшее (~15 ч) кипячение полученного продукта с гидразингидратом неожиданно приводит к 1-фенил-1Н-пиразол-4-карбогидразиду. Рассмотрен вероятный механизм его получения, который включает в себя димеризацию образующегося прототропного изомера с одновременным отщеплением молекулы гидразина и последующим элиминированием молекулы азота. 1-Фенил-N-формил-5-хлор-1Н-пиразол-4-карбоксамид с гидразингидратом при кипячении в течение 3 ч даёт 5-амино-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбогидразид. Сначала, очевидно, образуется N-[(5-гидразинил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)карбонил]формамид, который циклизуется в пиразоло[3,4-d][1,2,3]триазин-4-он. Последний при нагревании элиминирует молекулу азота с образованием реакционноспособного 4-карбонил-1-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-5-имина, присоединение к нему гидразина приводит к 5-амино-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбогидразиду. Состав всех синтезированных веществ доказан элементным анализом, а строение подтверждено при помо щи спектральных методов.Робота присвячена дослідженню взаємодії 1-феніл-5-хлоро-1Н-піразол-4-карбоксаміду та 1-феніл-N-форміл-5-хлоро-1Н-піразол-4-карбоксаміду з гідразингідратом з метою одержання похідних піразолу як потенційних біоактивних речовин. Нами знайдено, що при нетривалому (~40 хв) кип’ятінні 1-феніл-5-хлоро-1Н-піразол-4-карбоксаміду з гідразингідратом утворюється з виходом 50% невідомий раніше 5-гідразиніл-1-феніл-1Н-піразол-4-карбогідразид. Подальше (~15 год) кип’ятіння отриманого продукту з гідразингідратом несподівано призводить до 1-феніл-1Н-піразол-4-карбогідразиду. Розглянуто ймовірний механізм його отримання, який включає в себе димеризацію прототропного ізомера, що утворюється, з одночасним відщепленням молекули гідразину і наступним елімінуванням молекули азоту. 1-Феніл-N-форміл-5-хлоро-1Н-піразол-4-карбоксамід з гідразингідратом при кип’ятінні протягом 3 год дає 5-аміно-1-феніл-1Н-піразол-4-карбогідразид. Спочатку, очевидно, утворюється N-[(5-гідразиніл-1-феніл-1Н-піразол-4-іл)карбоніл]формамід, який циклізується в піразоло[3,4-d][1,2,3]триазин-4-он. Останній при нагріванні елімінує молекулу азоту з утворенням реакційноздатного 4-карбоніл-1-феніл-4,5-дигідро-1Н-піразол-5-іміну, приєднання до нього гідразину призводить до 5-аміно-1-феніл-1Н-піразол-4-карбогідразиду. Склад усіх синтезованих речовин доведений елементним аналізом, а будова підтверджена за допомогою спектральних методів