Breast cancer HER2-positive: sequential versus concomitant therapy

Dissertação de mestrado, Ciências Farmacêuticas, Faculdade de Ciências e Tecnologia, Universidade do Algarve, 2017Atualmente e segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), o cancro da mama é um dos oito cancros com maior taxa de prevalência e de mortalidade no mundo. Entre as mulheres, este ultrapassa em larga escala todos os outros cancros, sendo considerado a patologia com maior taxa de mortalidade e o cancro com o maior número de casos diagnosticados, com uma estimativa anual de 1,67 milhões de novos casos registados no mundo. Este é o cancro com maior taxa de prevalência nas mulheres em todo o mundo e atualmente é o segundo cancro com maior prevalência em Portugal em ambos os sexos, sendo apenas ultrapassado pelo cancro da próstata e estando à frente do cancro do pulmão e o cancro do colón. No nosso país, cerca de 8000 novos casos de cancro da mama são diagnosticados todos os anos; em Portugal, aproximadamente 1500 mortes anuais devem-se a este carcinoma como principal causa de morte. Este é portanto considerado um problema grave de Saúde Pública a nível global devido à sua elevada incidência, morbilidade, mortalidade e elevado custo do tratamento. Vários são os fatores preditivos que podem ser considerados fatores de risco para este tipo de cancro: a existência de um familiar com um grau de parentesco próximo a quem já tenha sido diagnosticado cancro da mama, a idade, a idade da menarca, uso de medicação de contraceção ou de tratamento hormonal ou idade do nascimento do primeiro filho, entre outros. Não só o conhecimento dos fatores preditivos do cancro mas também o conhecimento dos fatores prognósticos têm sido objeto de vários estudos e determinante para a realização do melhor diagnóstico, da escolha do tratamento, da perspetiva de sobrevivência e da resposta patológica completa. O conhecimento destes fatores têm sido alvo de estudo por médicos oncologistas e investigadores, bem como a escolha do tratamento. Hoje em dia, esta é uma área em constante crescimento não só devido à investigação mas também às variadíssimas opções de combinação de tratamento e fármacos que é possível. Uma das áreas mais investigadas nos dias de hoje é o tratamento direcionado e específico para o tipo de cancro sendo os anticorpos monoclonais uma das abordagens mais procuradas e utilizadas. Há vários fatores de prognóstico relevantes para caracterizar o tipo e gravidade de tumor que estão dividos em três categorias. Na categoria um encontram-se os fatores que revelam elevado valor terapêutico e de diagnóstico como é o tipo e grau histológico do cancro e o estadiamento do tumor de acordo com o sistema TNM, entre outros. Na segunda categoria encontra-se o recetor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2) que é o factor de prognóstico mais importante do nosso estudo e que é um critério de inclusão para o mesmo. Aproximadamente 25% de todos os casos registados de cancro da mama apresentam uma sobre expressão do HER2. A amplificação ou sobre expressão, ou ambos, do HER2 (também conhecido como ERBB2), um recetor transmembranar tirosina quinase, está presente em cerca 35% dos tumores localmente avançados e metastáticos e 40% dos cancros inflamatórios da mama e está associado a doença agressiva e mau prognóstico. Trastuzumab é um anticorpo monoclonal humanizado cujo mecanismo de ação consiste em ligar-se ao domínio extracelular do recetor HER2 inibindo a sua atividade, sendo o único aprovado na terapia adjuvante em pacientes com HER2 positivo. Na terapêutica neoadjuvante, quando associado à quimioterapia, o trastuzumab melhorou significativamente a resposta patológica completa e reduziu o risco de recidiva, progressão da doença e morte quando comparado à quimioterapia isolada. Gianni et al referem no ensaio clínico “Neoadjuvant herceptin” (NOAH) que, o trastuzumab obteve uma resposta significativamente positiva nas taxas de resposta patológica completa em doentes com neoplasia da mama HER-2 positiva. Outro estudo refere ainda que a inclusão do trastuzumab resulta num aumento da sobrevida, bem como da taxa de cura em esquemas adjuvantes de doença operável. Após vários estudos que demonstraram a grande mais valia do uso desta terapêutica em Neoadjuvância, outros estudos quiseram avaliar em qual dos regimes deve ser aplicada esta terapêutica: sequencial ou concomitante. No nosso estudo, avaliámos qual dos dois regimes é mais indicado para o tratamento do cancro da mama HER2+ através de parâmetros como a resposta patológica completa, taxa de sobrevivência, taxa de recidiva. Estes parâmetros foram determinados para as regiões da mama e axila individualmente e para os dois em conjunto (mama+axila). Foram avaliadas 89 doentes em 4 Hospitais do país: Hospital Cuf Cascais, Hospital Cuf Descobertas, Hospital Vila Franca de Xira e Hospital Doutor Fernando da Fonseca. Das 89 doentes avaliadas, apenas 53 doentes possuíam o critério de inclusão no estudo (carcinoma HER2 positivo). Num total de 53 doentes avaliadas neste estudo, 32 foram avaliadas no esquema sequencial e 21 foram avaliadas no esquema concomitante. No final, o esquema concomitante demonstrou ter um melhor resultado para resposta patológica completa mama+axila com significância estatística. No caso da resposta patológica completa para a mama e para a axila individualmente, devido ao reduzido número da amostra não foi possível obter resultados com significância estatística. Também os efeitos adversos da terapêutica são factores que na hora da escolha do tratamento têm peso na decisão. Como é amplamente conhecido no mundo da Oncologia, a cardiotoxicidade das antraciclinas e do trastuzumab é um problema que não se pode ignorar. Esta cardiotoxicidade está actualmente parametrizada e é agrupada em duas classes distintas: cardiotoxicidade reversível onde está inserido o anticorpo monoclonal Trastuzumab e a cardiotoxicidade irreversível onde se encontram as antraciclinas como é o caso da doxorrubicina. Um dos fatores de risco mais determinante para este efeito adverso é a idade, o que muitas vezes pode ser um problema pois a maioria deste tipo de carcinomas surge normalmente numa idade mais avançada. No nosso estudo provámos que existe a possibilidade de ocorrência de efeitos adversos, podendo no entanto ser controlados recorrendo a terapêutica apropriada para o efeito, nomeadamente inibidores da enzima de conversão da angiotensina. O presente estudo, embora com uma amostra populacional reduzida e com baixa significância estatística, tem como objetivo tentar projetar alguns resultados que seriam expectáveis para um estudo realizado dentro dos mesmos moldes mas com uma maior dimensão

The logic behind negotiation : from pre-argument reasoning to argument-based negotiation

The use of agents in Electronic Commerce environments leads to the necessity to introduce some formal analysis and definitions. A 4-step method is introduced for developing EC-directed agents, which are able to take into account non-linearites such as gratitude and agreement. Negotiations that take into account a multi-step exchange of arguments provide extra information, at each step, for the intervening agents, enabling them to react accordingly. This argument-based negotiation among agents has much to gain from the use of Extended Logic Programming mechanisms. Incomplete information is common in EC scenarios; therefore arguments must also take into account the presence of statements with an unknown valuation

A constraint on local definitions of quantum internal energy

Recent advances in quantum thermodynamics have been focusing on ever more elementary systems of interest, approaching the limit of a single qubit, with correlations, strong coupling and non-equilibrium environments coming into play. Under such scenarios, it is clear that fundamental physical quantities must be revisited. This article questions whether a universal definition of internal energy for open quantum systems may be devised, setting limits on its possible properties. We argue that, for such a definition to be regarded as local, it should be implemented as a functional of the open system's reduced density operator and its time derivatives. Then we show that it should involve at least up to the second-order derivative, otherwise failing to recover the previously-known internal energy of the "universe". Possible implications of this general result are discussed.Comment: 20 pages, 3 figures. Version 2: new references added; further discussions on the hypotheses and connection to other approaches included in Sections I and

Produção de biodiesel através de esterificação catalisada por líquidos iónicos

A contribuição dos combustíveis fósseis para o aumento da poluição ambiental, nomeadamente no que diz respeito à emissão de gases com efeito de estufa, o constante aumento dos preços do petróleo e a limitação das reservas destes combustíveis, têm incentivado a investigação de fontes alternativas de energia. No setor dos transportes, os biocombustíveis são uma das respostas ao problema energético e ambiental. O biodiesel, constituído por uma mistura de ésteres metílicos de ácidos gordos (FAME), é utilizado como substituto do diesel convencional, constituindo uma forma de independência para os países que não possuem reservas de petróleo, podendo ser produzido a partir de matérias-primas variadas, como óleos vegetais, gorduras animais, óleos alimentares usados e algas. Neste trabalho estuda-se a utilização de novos catalisadores, nomeadamente os Líquidos Iónicos (LI), como alternativa aos catalisadores tradicionais no processo de esterificação de ácidos gordos livres. A influência da utilização dos LI no processo de esterificação é estudada através da monitorização das propriedades do biodiesel produzido, pela determinação do índice de acidez por titulação ácido-base, e do teor de FAME através de cromatografia gasosa (GC-FID). Apresentam-se resultados experimentais obtidos com Metanossulfonato de 1-butil-3-metilimidazólio ([BMIM][CH3SO3]) e Cloreto de 1-butil-3-metilimidazólio ([BMIM][Cl]), modificados por incorporação de cloreto férrico, e utilizando diferentes proporções ácido oleico(AO)/metanol(M), 1/5, 1/10 e 1/15. Para ambos os LI estudados, verifica-se um aumento do rendimento da reação com o aumento da razão AO/M. Os valores dos rendimentos obtidos, variam entre 86.6% e 94.4% para o [BMIM][Cl] e entre 87.2% e 98.8% para o [BMIM][CH3SO3].info:eu-repo/semantics/publishedVersio

Síndrome de Stevens-Johnson e Ibuprofeno

Introdução: A síndrome de Stevens-Johnson é uma doença rara com mortalidade de 1 a 5% e morbilidade significativa. Ocorre na sequência de uma reacção de hipersensibilidade imuno-mediada com susceptibilidade individual associada a factores genéticos. Pode ser desencadeada por agentes infecciosos, mas na maior parte dos casos o factor desencadeante é a exposição a fármacos. Caso clínico: Criança de 3 anos, previamente saudável, internada por febre alta, exantema papulovesicular generalizado com predomínio no tronco, dorso e face, enantema e hiperémia conjuntival. Posteriormente verificou-se coalescência das lesões cutâneas com evolução para necrose e descamação. Tinha adicionalmente erosões da mucosa oral, estomatite, edema e eritema dos lábios, períneo e balanite. Fotofobia, hiperémia conjuntival, edema palpebral, exsudado ocular sem sinéquias e córnea sem lesões. Duas semanas antes tinha sido medicado pela primeira vez com ibuprofeno e na admissão hospitalar realizou uma nova administração. Nega ingestão de outros fármacos. PCR para vírus do grupo herpes nas lesões, exames culturais negativos e serologias para Mycoplasma pneumoniae, Borrelia burgdoferi, vírus da hepatite B, Epstein-Barr e citomegalovírus negativos. TASO e anti-DNaseB sem alterações. IFI para vírus respiratórios negativa. Posteriormente identificou-se enterovírus por PCR nas fezes de que se aguarda cultura viral. Foi interrompida a administração de ibuprofeno e realizada terapêutica de suporte com fluidoterapia endovenosa, nutrição parentérica, analgesia sistémica e tópica. Manteve febre durante 10 dias, registando-se regressão progressiva da sintomatologia com melhoria das lesões ao fim de 3 semanas. Programou-se seguimento para rastreio de complicações cutâneo-mucosas e oftalmológicas e estudo de alergias medicamentosas. Comentários: O diagnóstico da síndrome de Stevens-Johnson é clínico e, em caso de dúvida, histológico, suportado por história de exposição a fármacos ou intercorrência infecciosa. A ingestão de ibuprofeno pela primeira vez com agravamento após a reexposição ao fármaco leva-nos a suspeitar ser esta a etiologia mais provável. Contudo, a identificação de enterovírus não permite excluir este agente como interveniente na doença

Norovírus Associated Encephalopathy

clinical presentation is self limited. It is classified into five groups (genogroups I through V). There are numerous reports of neurologic complications, namely afebrile seizures, but only two reports of associated encephalopathy. Case Report: A 12 month old girl with previous history of a pneumonia treated with amoxicillin-clavulanic acid and clarythromycin, presented in our emergency department with strabismus, ataxia for 3 days, later associated with vomiting and diarrhea. On admission she had ataxia and an episode of strabismus, but her later neurologic exam was normal. Laboratory data revealed: 10,9 g/dL hemoglobin, 11.200/μL leukocytes, 29,1% neutrophils and 65,2% lymphocytes, 488.000/μL platelets and negative CRP. The brain MRI showed middle ear, maxillary sinus and ethmoidal opacification, with no other abnormalities. During the first day of admission she had a tonic (?) seizure for 20 minutes. CSF analysis showed 5,6 cells/μL, 100% lymphocytes, 80 mg/dL glucose and 154,1 mg/dL protein. The EEG revealed short duration paroxystic activity located to the vertex. She was treated with acyclovir, ciprofloxacin, cefthriaxone and phenytoin. Her symptoms resolved by the third day of admission. Blood samples were tested for numerous pathogens, including serology for Borrelia, which was positive for IgG but negative for IgM. Fecal sample analysis revealed positive PCR for norovirus, although it was negative in CSF samples. IL-6 was measured in the CSF and was negative (5,8 pg/mL). She had a history of recurrent otitis media and pernieal candidiasis, which led to a detailed immune function study, which showed Immunology tests revealed diminished IgA (< 0,244 g/L) and absent antibody response to vaccinations. Since she was only 13 months old when she was tested, only follow up will determine the relevance of these values. Follow up at two years of age showed no delays and a normal development. Conclusion: Norovirus encephalitis is a rare entity, although gastrointestinal infection with this agent is relatively common. Here we present a case of a probable norovirus associated encephalopathy, although PCR for norovirus was negative in CSF samples and there was no CSF cytokine increase. It was not associated with adverse neurologic outcome and so far her development is normal, unlike the evolution described in previous case reports

A REINTERPRETAÇÃO DAS CATEGORIAS TRANSCENDENTAIS NA DOUTRINA DA CIÊNCIA DE FICHTE

The present article investigates how Gottlieb Fichte, in the first paragraphs of the Doctrine of Scientific Knowledge, reinterprets and offers some new and original senses to the quality’s categories of Immanuel Kant’s Philosophy. The questions that guide the investigation are two: (i) What are the categories and how should we understand them in the Doctrine of Scientific Knowledge? (ii) Is it possible to understand the Doctrine of Scientific Knowledge’s categories in the same sense as they are in Kant’s Philosophy? Explain the reinterpretation which Fichte makes of the categories is important and justified, especially, based on the fact that the quality’s categories are presented throught the first chapters of the book, what is significative, since these chapters are related with the most fundamental elements of the fichtean epistemological project.O presente artigo investiga como Gottlieb Fichte, nos primeiros parágrafos da Doutrina da Ciência, reinterpreta e oferece sentidos completamente novos e originais para as categorias da qualidade da filosofia de Immanuel Kant. As perguntas que guiam a investigação são duas: (i) O que são e como devemos entender as categorias na DC? (ii) É possível entender essas categorias da DC da mesma maneira que as categorias são entendidas na filosofia kantiana? Ressaltar a reinterpretação que Fichte realiza das categorias é importante e se justifica, especialmente, pelo fato de as categorias da qualidade encontrarem-se presentes ao longo dos primeiros parágrafos do livro, o que é significativo, pois esses parágrafos dizem respeito aos elementos mais fundamentais do projeto epistemológico fichteano

Invasive Meningococcal Disease Unraveling a Novel Mutation in the C5 Gene in a Portuguese Family

Although bacterial meningitis is a rare presentation of a congenital immunodeficiency, invasive meningococcal disease is classically associated with complement deficiencies. We report a patient from a consanguineous kindred presenting with an invasive meningococcal disease caused by serogroup B meningococcus that revealed an underlying C5 deficiency caused by a novel mutation in the C5 gene.info:eu-repo/semantics/publishedVersio

Hyper-IgD and Periodic Fever Syndrome: a New MVK Mutation (p.R277G) Associated with a Severe Phenotype

Hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome (HIDS; MIM#260920) is a rare recessively-inherited autoinflammatory condition caused bymutations in the MVK gene, which encodes for mevalonate kinase, an essential enzyme in the isoprenoid pathway. HIDS is clinically characterized by recurrent episodes of fever and inflammation. Herewe report on the case of a 2 year-old Portuguese boy with recurrent episodes of fever, malaise, massive cervical lymphadenopathy and hepatosplenomegaly since the age of 12 months. Rash, arthralgia, abdominal pain and diarrhea were also seen occasionally. During attacks a vigorous acute-phase response was detected, including elevated erythrocyte sedimentation rate, C-reactive protein, serum amyloid A and leukocytosis. Clinical and laboratory improvement was seen between attacks. Despite normal serum IgD level, HIDS was clinically suspected. Mutational MVK analysis revealed the homozygous genotype with the novel p.Arg277Gly (p.R277G) mutation, while the healthy non consanguineous parents were heterozygous. Short nonsteroidal anti-inflammatory drugs and corticosteroid courses were given during attacks with poor benefits, where as anakinra showed positive responses only at high doses. The p.R277Gmutation here described is a novel missense MVK mutation, and it has been detected in this casewith a severe HIDS phenotype. Further studies are needed to evaluate a co-relation genotype, enzyme activity and phenotype, and to define the best therapeutic strategies