Investment, dynamic consistency and the sectoral regulator's obective

We explore the separation of powers between the legislative and the executive branch of government as a way of overcoming the dynamic consistency problem of regulatory policy towards investment. We model the industry as a regulated duopoly. The incumbent is a vertically integrated firm that owns a wholesaler and a retailer. The entrant owns a retailer. Either retailer needs access to the input produced by the wholesaler to operate. The incumbent can make an investment that improves the quality of the input produced by the wholesaler. The regulator sets the access price and is unable to commit. The legislator sets the regulator's objective function and is able to commit. We derive general conditions under which having the legislator distort the regulator's objective function away from social welfare allows increasing the range of parameter values for which it is possible to induce socially desirable investment. --Investment,Dynamic Consistency,Regulator's Objective

Can Vertical Separation Reduce Non-Price Discrimination and Increase Welfare?

We investigate if vertical separation reduces non-price discrimination and increases welfare. Consider an industry consisting of a vertically integrated firm and an independent retailer, which requires access to the vertically integrated firm's wholesaler services. The wholesaler can degrade the quality of input it supplies to either of the retailers. Discrimination occurs if one of the retailers is supplied an input of lower quality than its rival. We show that separation of the vertically integrated firm reduces discrimination against the independent retailer, although it does not guarantee no-discrimination. Furthermore, with separation, the wholesaler may discriminate against the vertically integrated firm's retailer. Vertical separation impacts social welfare through two e¤ects. First, through the double-marginalization effect, which is negative. Second, through the quality degradation effect, which can be positive or negative. Hence, the net welfare impact of vertical separation is negative or potentially ambiguous.Vertigal integration; Vertical separation; Non-price discrimination.

Oil price shocks and the Portuguese economy since the 1970s

This paper assesses empirically the effect of oil price shocks on Portuguese aggregate economic activity, industrial production and price level. We take the usual multivariate VAR methodology to investigate the magnitude and stability of this relationship. In doing so, we follow the approach presented in the recent literature and adopt different oil price specifications. We conclude that, as for most industrialized countries, the nature of this relationship changed in the mid-1980s. Furthermore, we show that the main Portuguese macroeconomic variables have become progressively less respon

Efeitos da atividade física não formal na capacidade funcional e no índice de massa corporal, da população idosa

Esta investigação tem como objetivo determinar qual a capacidade funcional e a composição corporal (IMC) de idosos sedentários e com prática de atividade física formal e não formal. Amostra composta por 90 idosos voluntários de ambos sexos, aparentemente saudáveis, com idades compreendidas entre 65 e 93 anos, com uma idade média de 75 ± 8 anos. O estudo baseou-se na aplicação da bateria de Rikli & Jones (1999) para avaliar a capacidade funcional dos idosos e o IMC foi avaliado através das medidas antropométricas. Os dados obtidos foram tratados através da análise de variância (SCHEFFÉ). Nos indivíduos que praticam atividade física formal, os resultados obtidos foram significativamente (p ≤ 0,05) melhores em todas as provas, em comparação com os indivíduos sedentários. Nos Indivíduos que praticam atividade física não formal, os resultados obtidos foram significativamente (p≤ 0,05) melhores em quatro provas da bateria. Os resultados indicam que a prática de sessões de exercício supervisionado e com objetivos quanto à intensidade e tipo de exercício, contribui para a melhoria da capacidade funcional e do IMC, da população idosa

Shadow and false brightness on Michelangelo Antonioni’s cinema

Michelangelo Antonioni’s films are the epitome of darkness: not the phenomenal, but one other that, although it also cannot be seen, lies upon the interiority of the characters and the abstraction of the spaces: obscured and tormented individuals mostly operating in double layered environments. In Antonioni’s films, darkness is a state of mind, an existential condition, expressed not only through action and characters (The Passenger), but also through titles (The Night, The Eclipse). This presentation will establish a connection between the inner shadow of Antonioni’s characters and their metaphors through architectures and locations (The Adventure, Red Desert, Blow Up, Zabriskie Point), demonstrating a concomitant bright vision and dark version. Blankness is a way of not seeing, such as of darkness or blindness themselves. To conclude, the presentation will start addressing a scene at the end of “The Passenger” in which the protagonist David Locke says to the girl: “I know a man who was blind [but] when he was nearly 40 years old, he had an operation and regained his sight. (…) After he regained his sight… he became afraid. He began to live in darkness.

Scrum solo application in a project with a strong integration component

In Portugal, 90% of software developing companies are micro companies. In 2002, in the Brazilian market, about 60% of the software developing companies would start their activities with just a single developer (Pagotto, Fabrti, Lerario, and Gonçalves, 2016). The Scrum Solo methodology was developed having in mind, that there is a big need for organizing and managing the software development of teams comprised by a single individual. The underlying complexity of big systems and the underlying integration complexity makes the usage of techniques and processes that guarantee the control of the project vital. The methodology described in this document is validated with two application cases in a context of development. The first one is an extensive project, with strong integration component, and the second one the development of an application for process dematerialization. The Scrum Solo methodology performed well in both cases despite their differences. Nevertheless, more cases should be analysed with the emphasis in using different contexts namely other organizations.FCT – Fundação para a Ciência e Tecnologia within the R&D Units Project Scope: UIDB/00319/202

Sensitivity profile of triple-negative breast cancer cell lines to combination therapies including RANKL blockade

Tese de mestrado em Biologia Molecular e Genética, Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2020O cancro da mama (CM) é o cancro com a segunda mais elevada mortalidade a nível mundial. Dada a heterogeneidade que apresenta, é classificado em subtipos de acordo com a expressão de determinados recetores moleculares, de modo a permitir uma maior especificidade, e consequentemente eficácia, no tratamento dos pacientes. Um dos subtipos definidos é o CM triplo negativo (TNBC, do inglês triple- -negative breast cancer), caraterizado pela ausência de expressão de recetores de progesterona (RP) e de recetores de estrogénio (RE), e ainda por não apresentar amplificação do recetor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2). O TNBC constitui cerca de 10% a 15% dos casos de CM e está associado a um prognóstico pior do que os restantes subtipos, possuindo os pacientes taxas de sobrevivência inferiores e maior probabilidade de recidiva. Apesar de o TNBC apresentar uma elevada sensibilidade à quimioterapia, sendo esta a terapia padrão para os doentes com TNBC, a aquisição de mecanismos de resistência explica as recidivas e pior prognóstico observados. Deste modo, é necessária a investigação de novas abordagens clínicas direcionadas que reduzam o impacto negativo do TNBC na sociedade. Os inibidores da poli-(ADP-ribose) polimerase (PARP) (iPARP) são uma classe de fármacos que afeta a reparação de quebras simples da cadeia de DNA (SSB, do inglês single strand breaks). Em paralelo, CM com mutações nos genes BRCA1 e/ou BRCA2 tendem a perder o alelo saudável, o que lhes confere deficiência na reparação por recombinação homóloga (HRR, do inglês homologous recombination repair), impedindo a correção de quebras duplas da cadeia de DNA (DSB, do inglês double strand breaks). Estes dois défices resultam eventualmente em apoptose. O olaparib é um iPARP aprovado para tratamento de CM, nomeadamente em doentes com CM HER2- metastático ou avançado com mutações germinais em BRCA1/2 e de doentes com CM com recetores hormonais (RH) não responsivos a terapia hormonal (TH). É possível que outros doentes com TNBC beneficiem do olaparib, particularmente com tumores possuindo mutações somáticas em BRCA1/2 ou metilação do promotor destes genes. Por outro lado, os inibidores da fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K) (iPI3K) são fármacos que atuam ao nível da via do PI3K/Akt/mTOR, que é uma via de sinalização frequentemente mutada em CM, incluindo TNBC. Enquanto que o PI3K promove a ativação da quinase Akt, a fosfatase homóloga à tensina (PTEN) regula negativamente este processo, estando associada a funções de supressão tumoral. Recentemente, foi aprovado um iPI3K, o alpelisib, para tratamento de doentes com CM RE+, RP+, HER2- metastático ou avançado com mutações no gene PIK3CA e após progressão sob TH. Este inibidor apresenta especificidade para a isoforma α do PI3K, cuja subunidade catalítica é codificada pelo gene PIK3CA, e atua através de um mecanismo pró-apoptótico. É possível que o alpelisib tenha utilidade no tratamento de doentes com TNBC com mutações ao nível do PIK3CA. Curiosamente, foi previamente descrita uma sinergia entre iPARP e iPI3K em modelos de TNBC, o que levou a um ensaio clínico que pretendeu testar a combinação de olaparib com os iPI3K buparlisib ou alpelisib em doentes com TNBC recorrente ou cancro ovárico seroso de alto grau. Este ensaio demonstrou existir sinergia entre olaparib e alpelisib em cancro ovárico HRR-competente. O mesmo poderá ser verdade para TNBC BRCA-competente, e talvez especialmente em doentes com mutações no PIK3CA. O ligando do recetor ativador do fator nuclear kappa B (RANKL) é uma proteína homotrimérica pertencente à superfamília dos fatores de necrose tumoral (TNF, do inglês tumour necrosis factors) e que pode existir na forma membranar ou solúvel. O RANKL liga-se ao recetor RANK, um recetor homotrimérico transmembranar que requer proteínas adaptadoras para ser funcional. Destas, destaca-se o fator associado a TNF 6 (TRAF6), que tem um envolvimento crucial na ativação de vias a jusante de RANKL/RANK, nomeadamente as vias do PI3K/Akt/mTOR, das proteínas quinases ativadas por mitogénios (MAPKs), e da Src/fosfolipase gamma (PLCγ). Esta cascata de transdução de sinal resulta na promoção da sobrevivência, diferenciação e proliferação celulares devido à translocação nuclear de ativadores transcricionais, nomeadamente o NF-κB. A via de sinalização RANKL/RANK é negativamente regulada pela osteoprotegerina (OPG), um recetor “engodo” que é capaz de se ligar ao RANKL com uma afinidade largamente superior à que o RANK apresenta. A via do RANKL/RANK está envolvida em diversos processos fisiológicos, sendo de ressalvar a importância crucial na manutenção da homeostase óssea. Uma outra função crítica desta via ocorre ao nível do tecido mamário, nomeadamente promovendo a morfogénese da glândula mamária durante a gravidez. A progesterona possui um efeito mitogénico nas células epiteliais mamárias, ligando-se ao RP de células epiteliais luminais e promovendo um aumento da expressão de RANKL. Esta citocina vai interagir com células RANK+, tanto basais como luminais, e promover fenómenos de proliferação e sobrevivência. De destaque, há duas cascatas de sinalização envolvidas neste processo, uma resultando na transcrição da ciclina D1 dependente do NF-κB, e outra resultando na redução da transcrição da p21 mediada pelo inibidor da proteína DNA binding 2 (Id2). No contexto oncológico, já foi observada expressão de RANK e RANKL em diversos tumores humanos e, inclusive, foram propostas associações preditivas de mau prognóstico. O envolvimento da via RANKL/RANK neste contexto foi já descrito ao nível da promoção da transição epitélio-mesênquima (TEM), migração celular, neovascularização tumoral, estabelecimento de metástases à distância, imunossupressão, entre outros. Um dos cancros em que foi estabelecida uma relação entre esta via e a carcinogénese é o CM – tendo sido destacado o envolvimento da progesterona e derivativos sintéticos. Para além disso, foi ainda identificado o papel crucial do eixo progesterona/RANKL na tumorigénese de CM com mutações em BRCA1, que são maioritariamente TNBC. Ainda no contexto do CM, a via RANKL/RANK está por detrás do ciclo vicioso que se observa frequentemente nas metástases ósseas, em que ocorre uma promoção descontrolada da reabsorção óssea, criando no osso um nicho favorável ao estabelecimento das células tumorais. A via RANKL/RANK é, deste modo, um alvo terapêutico emergente tanto ao nível do TNBC como do CM no geral. Entre 2010 e 2011, foi aprovado para utilização clínica um anticorpo monoclonal anti- -RANKL totalmente humanizado, denosumab, sendo atualmente utilizado em doentes com CM sob terapia de ablação hormonal e em contexto de doença metastática óssea. Tendo sido previamente observado um efeito do bloqueio do RANKL in vitro na prevenção da tumorigénese de CM mutado em BRCA1, é possível que este bloqueio se possa demonstrar vantajoso em TNBC quando integrado em abordagens terapêuticas combinatórias. Neste projeto, colocámos a hipótese de que a inibição farmacológica da via RANKL/RANK, através do bloqueio do RANKL, poderia apresentar sinergia com iPARP, como o olaparib, e/ou iPI3K, como o alpelisib, no contexto do TNBC. Considerando que o TNBC pode expressar RANK e RANKL, e que uma maior expressão destas proteínas poderá estar associada a uma maior suscetibilidade ao bloqueio por RANKL, começámos por avaliar a expressão de ambas num painel de linhas celulares TNBC (BT-20, HCC1937, MDA-MB-231 e MDA-MB-468). De seguida, de modo a justificar uma abordagem de inibição da via RANKL/RANK, foi confirmada a ativação da via por RANKL exógeno, nomeadamente a fosforilação de proteínas a jusante da via como p-65, Erk e Akt. Para realizar o bloqueio do RANKL, foi selecionada a proteína recombinante OPG-Fc, que confirmámos ser capaz de inibir a ativação da via pelo RANKL. Estando verificada a possibilidade da abordagem inibitória, foram primeiramente realizados ensaios de viabilidade celular após 72 horas de exposição a olaparib, alpelisib e OPG-Fc, em regime individual. As diferentes linhas celulares mostraram-se, na sua maioria, resistentes ao olaparib, mas sensíveis ao tratamento com alpelisib, embora a diferentes níveis. A OPG-Fc não mostrou afetar, per se, a viabilidade celular. Finalmente, de modo a verificar o efeito do bloqueio do RANKL quando em combinação com olaparib e/ou alpelisib, foram realizados ensaios de viabilidade envolvendo combinações duplas de olaparib e OPG-Fc ou alpelisib e OPG-Fc; e combinações triplas de olaparib, alpelisib e OPG-Fc. Nenhuma das referidas combinações se mostrou significativamente vantajosa em termos de redução da viabilidade celular quando comparados os regimes com e sem OPG-Fc. Foi confirmado por análise de expressão proteica que o olaparib e o alpelisib estavam, de facto a afetar os respetivos alvos moleculares, confirmando-se assim que a adição de OPG-Fc não foi eficaz no contexto das células TNBC avaliadas. Apesar dos resultados obtidos, a inibição da via do RANKL/RANK continua a ser um alvo terapêutico importante no âmbito do TNBC, existindo evidências pré-clínicas de sinergia do bloqueio do RANKL com inibidores de checkpoints do sistema imunitário.Triple-negative breast cancer (TNBC) accounts for around 10% to 15% of breast cancer (BC) cases and is typically associated with bad clinical outcomes. Chemotherapy is the current standard of care for this complex disease. However, high likelihood of relapse is observed due to acquired chemoresistance. Moreover, TNBC also strikingly lacks effective targeted therapies. These aspects highlight the critical importance of research on new and innovative approaches to treat these patients. Combination therapies are quite pertinent for drug research on clinically relevant alternatives. Namely, they may allow drug repurposing for faster yet effective translation into the clinical practice and also permit the administration of lower drug dosages, thus reducing side effects. The receptor activator of nuclear factor kappa B ligand (RANKL)/RANK pathway became an emerging target in this context after being linked to TNBC tumorigenesis. This pathway is involved in cell proliferation and survival mainly through downstream activation of the NF-κB, phosphoinositide 3- -kinase (PI3K)/Akt/mammalian target of rapamycin (mTOR) and mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathways. Furthermore, dual RANKL and RANK expression was associated with worse prognosis amongst TNBC patients when compared to TNBC presenting RANK single expression. Here, we describe the impact of a combination regimen including RANKL blockade with osteoprotegerin (OPG)-Fc and poly (adenosine diphosphate-ribose) polymerase (PARP) inhibition with olaparib and/or PI3K inhibition with alpelisib in TNBC cell lines BT-20, HCC1937, MDA-MB-231 and MDA-MB- -468. The cell line panel was initially characterised according to RANK and RANKL expression. Following exogenous RANKL stimulus, we verified pathway activation, which was successfully abrogated upon OPG-Fc treatment. We report no statistically significant impact on cell viability associated with combination therapies including RANKL blockade, PARP inhibition and/or PI3K inhibition in vitro in the TNBC cell lines. Nonetheless, despite the lack of synergy observed in the selected combinations, RANK signalling remains an important target in TNBC patients, with reports of pre-clinical success with other drug types, namely immune checkpoint inhibitors

Overland tourism in the Istanbul to Cairo route:‘real holidays’ or McDonaldised niche tourism?

Since the beginning of the 1990s tourism scholars and academics have been claiming that tourism has changed. By and large the mid-1980s is generally considered the moment when that transformation occurred, or, at least, when it became noticeable. Urry (1990), one of earliest theorists who lead this debate, built an all-inclusive theory which frames the new trends in the tourism industry in the broader context of social transformations in the ‘Late Capitalism’ period, and consequently, tourism has been repeatedly considered to have changed because new forms of post-Fordist (or post-Modern) consumption have emerged [...]info:eu-repo/semantics/publishedVersio

The yield curve as a predictor of recessions in the Euro Area: A multicountry analysis

This paper revisits the role of the yield spread to forecast recessions in the Euro Area. We show that the contribution of the spread can be decomposed into the effect of future expected changes in short term rates and the effect of the term premium. This decomposition is achieved with the use of a no arbitrage affine term structure model incorporating two latent factors that explain level and slope movements in the yield curve. We find that the expectations hypothesis component accounts for most of the predictability of the spread with part of this predictability reflecting the effects of the monetary policy stance. The results suggest, however, that the yield spread predictive content is driven by other factors independent of monetary policy

The Effects of a Technology Shock in the Euro Area

The aim of this paper is to estimate the effects of a technology shock in the euro area within a structural VAR framework. Since the impact of these shocks on labor use is a controversial issue in the related literature, we give particular attention to it. Given that the estimated effects of a technology shock are quite sensible to the low-frequency properties of the labor input measure, we resort to an extensive statistical analysis to investigate whether hours worked are better characterized as stationary or difference stationary. We conduct a battery of classical unit root and stationary tests, analyze the small-sample properties of some of the tests-statistics, explore encompassing tests and Bayesian odds ratios to ascertain if the more appropriate VAR model is the one in which hours per capita enter in levels or first-differences. The evidence gathered is in support of hours being stationary, which leads to the conclusion that per capita hours worked rise after a technology shock in the euro area. As for the responses of the remaining variables, our results are in line with the bulk of the literature.