Crosstalk between NF-kB and PI3K-Akt-mTOR signalling in thyroid cancer: the pursuit of novel therapeutic options

Tese de mestrado em Biologia Molecular e Genética, apresentada à Universidade de Lisboa, através da Faculdade de Ciências, em 2018As células cancerígenas são o resultado de um processo gradual e complexo chamado oncogénese. Durante este processo, as células normais transformam-se progressivamente em células cancerígenas através da acumulação de diversas alterações genéticas, que eventualmente culminam numa ou mais características definidas como ‘’hallmarks of cancer’’. Estas características foram definidas como propriedades essenciais ao desenvolvimento cancerígeno por Hanahan and Weinberg e correspondem a: sustentar sinalização proliferativa, escapar aos supressores tumorais, resistir à morte celular, possibilitar imortalidade replicativa, induzir angiogénese e ativar processos de invasão e metastastização. Este conjunto de características foi mais tarde alargado, considerando igualmente a importância da instabilidade genómica e da inflamação, bem como da reprogramação do metabolismo e do escape à vigilância imunitária no desenvolvimento dos processos tumorais. O carcinoma da tiroide é a neoplasia maligna mais frequente do sistema endócrino e a sua incidência tem vindo a aumentar ao longo dos últimos anos. De acordo com as suas características histológicas e morfológicas, o carcinoma da tiroide pode ser subdividido em quatro subtipos principais: carcinoma medular da tiroide (MTC, medullary thyroid cancer), carcinoma papilar da tiroide (PTC, papillary thyroid cancer), carcinoma folicular da tiroide (FTC, follicular thyroid cancer) e carcinoma anaplástico da tiroide (ATC, anaplastic thyroid cancer). Os subtipos PTC, FTC e ATC desenvolvem-se a partir das células epiteliais foliculares da glândula da tiroide, enquanto que o subtipo MTC deriva das células parafoliculares. Para além disso, dentro dos grupos que se desenvolvem a partir das células foliculares, os subtipos papilar e folicular são considerados carcinomas da tiroide bem diferenciados (WDTC, well-differentiated thyroid cancer), enquanto que o subtipo anaplástico corresponde a um tipo de carcinoma da tiroide indiferenciado. O carcinoma papilar da tiroide é o subtipo mais frequentemente diagnosticado, correspondendo a cerca de 80% dos casos dos carcinomas da tiroide. Normalmente, os doentes com estas formas apresentam um prognóstico favorável após remoção total ou parcial da glândula da tiroide e, quando se justifique, terapia com iodo radioativo. No entanto, existe um subconjunto de doentes que apresentam formas agressivas da doença, frequentemente associadas a resistência à radioterapia com iodo e para os quais não existem alternativas terapêuticas eficazes, sendo por isto essencial o desenvolvimento de novas estratégicas terapêuticas. As alterações genéticas mais frequentemente associadas ao carcinoma papilar da tiroide incluem mutações pontuais no gene BRAF ou rearranjos RET/PTC. Uma vez que estas alterações promovem a ativação constitutiva da via de sinalização MAPK (mitogen activated protein kinase), esta por sua vez é considerada essencial ao desenvolvimento do cancro da tiroide. Por outro lado, mutações pontuais no gene RAS também podem ser encontradas em doentes com o subtipo papilar. À semelhança dos rearranjos RET/PTC, as mutações em RAS têm a capacidade de ativar tanto a via de sinalização das MAPK, como a via PI3K/Akt/mTOR. Neste sentido, também a via de sinalização PI3K/Akt/mTOR tem vindo a ser considerada um elemento importante durante o desenvolvimento e progressão do cancro da tiroide. Sendo o carcinoma papilar da tiroide, um cancro que envolve frequentemente a ativação constitutiva da via MAPK, uma terapêutica dirigida à inibição da mesma poderia ser uma opção. No entanto, efeitos secundários indesejados associados ao uso de inibidores desta via, têm vindo a ser reportados em doentes com diferentes formas de carcinoma da tiroide, bem como o escape à terapêutica após longos períodos de tratamento. Desta forma, a compreensão dos mecanismos moleculares subjacentes à oncogénese do subtipo papilar e, em particular, da interação entre diferentes vias de sinalização implicadas, poderá ser uma mais valia no desenvolvimento de novas terapias dirigidas aos doentes com as variantes agressivas. A via de sinalização PI3K/Akt/mTOR é umas das vias mais estudadas no contexto da tumorigénese, devido ao seu papel determinante na proliferação e sobrevivência celular. No carcinoma da tiroide, mutações que afetam esta via costumam ser mais comuns nos tipos foliculares e anaplásticos. No entanto, pensa-se que esta via tem um papel importante na progressão de PTC para formas mais agressivas. Para além disso, como algumas das mutações associadas ao carcinoma papilar da tiroide também têm a capacidade de promover uma ativação da via de sinalização PI3K/Akt/mTOR, também esta via acaba por representar um alvo apelativo ao desenvolvimento de novas terapêuticas dirigidas, visando as formas agressivas. O NF-κB é um fator de transcrição, cuja desregulação pode facilmente promover condições favoráveis ao desenvolvimento cancerígeno, devido ao controlo que exerce sob diversas funções biológicas, tais como na inflamação ou em mecanismos associados à apoptose, crescimento e proliferação celular. No contexto do cancro da tiroide, este fator de transcrição tem sido descrito como um elemento envolvido na resistência à terapêutica, o que leva a suspeitar da presença de algum tipo de interação entre a via de sinalização do NF-κB e as vias de sinalização mais relevantes ao processo oncogénico da tiroide. De facto, uma relação entre a via de sinalização MAPK e a via canónica do NF-κB, foi já descrita por vários autores em diferentes modelos de carcinoma da tiroide, incluindo o subtipo papilar. No entanto, uma interação entre as vias NF-κB e PI3K/Akt/mTOR não se encontra ainda descrita no contexto das neoplasias da tiroide. O principal objetivo deste trabalho foi investigar esta interação em modelos celulares de carcinoma papilar da tiroide. Neste sentido, foram estabelecidas três abordagens experimentais que consistiam na avaliação da atividade do NF-κB: i) na presença de inibidores químicos da via PI3K/Akt/mTOR, ii) na presença de inibidores químicos da via PI3K/Akt/mTOR e com estimulação exógena da via canónica do NF-κB e iii) na presença combinada de inibidores químicos da via PI3K/Akt/mTOR e da via canónica do NF-κB. Os efeitos observados foram ainda comparados entre modelos celulares de PTC com diferentes contextos genéticos. A nível da análise da atividade transcricional do NF-κB, foi verificado um aumento da expressão de um alvo transcricional, em resposta à inibição química da via de sinalização PI3K/Akt/mTOR. Curiosamente, o mesmo não se verifica na presença de estimulação exógena da via canónica do NF-κB, onde a inibição da via PI3K/Akt/mTOR parece não ter impacto na atividade transcricional do NF-κB. Foi no entanto observada uma aparente inconsistência entre a avaliação da ativação de NF-κB com base na sua atividade transcricional e a avaliada através da análise da translocação nuclear da subunidade p65 deste fator de transcrição. Nesta última situação, os resultados indicam um decréscimo da translocação nuclear da subunidade p65 do NF-κB, em resposta à inibição da via de sinalização PI3K/Akt/mTOR. Este fenómeno ocorre tanto na ausência de estímulos exógenos da via canónica do NF-κB, como na presença dos mesmos. No seu conjunto, os resultados deste trabalho sugerem que a via de sinalização PI3K/Akt/mTOR poderá influenciar o estado de ativação do fator de transcrição NF-κB. No entanto, devido à aparente inconsistência entre a atividade transcricional e a translocação nuclear do NF-κB, não foi possível esclarecer se o resultado final do impacto da via de sinalização PI3K/Akt/mTOR no estado de ativação deste fator de transcrição é no sentido de inibir ou estimular a sua atividade. Assim, experiências futuras serão necessárias de forma a compreender e clarificar esta interação, bem como as suas implicações biológicas no contexto do cancro da tiroide. Compreender as possíveis interações entre diferentes vias de sinalização envolvidas na tumorigénese da tiroide será uma mais valia para o desenvolvimento e adequação de terapêuticas dirigidas, particularmente relevante na gestão de doentes com formas agressivas da doença.Thyroid cancer is the most frequent endocrine malignancy and its incidence has been rising over the past few years. Accounting for more than 80% of the cases, the papillary thyroid carcinoma (PTC) is the most common subtype of thyroid cancer. In general, PTC patients have a good prognosis after surgery which, in specific cases, is followed by radioiodine therapy. However, a subset of patients present advanced forms of the disease, with lesions that are frequently unresectable or unresponsive to radioiodine therapy. For these patients, no effective alternative treatment exists and new therapeutic options are needed in order to increase patients’ survival rate and lifespan. Throughout cancer development, several genetic changes occur that deregulate different signalling pathways controlling cancer survival, progression and invasion. The most common genetic alterations involved in papillary thyroid cancer include BRAFV600E point mutation and RET/PTC rearrangements, affecting positively the activity of the pro-tumorigenic MAPK pathway. Nonetheless, RET/PTC rearrangements can also activate the PI3K/Akt/mTOR pathway. Besides, RAS activating mutations have been detected in PTC patients and, similar to RET/PTC, can signal through both MAPK and PI3K/Akt/mTOR pathways. Thus, despite MAPK being considered the main signalling pathway involved in thyroid cancer oncogenesis, PI3K/Akt/mTOR can be expected to play an important role during this process. Therefore, targeting the PI3K/Akt/mTOR pathway becomes an attractive therapeutic option, also in the context of thyroid cancer. NF-κB transcription factor has been described as an important anti-apoptotic factor in thyroid carcinomas as well as being involved in acquired resistance to therapy. The interplay of NF-κB with both MAPK and PI3K/Akt/mTOR pathways has been described in several cancers. Considering that in thyroid carcinomas, an interplay between NF-κB and MAPK has been described it may also be relevant to analyse a possible crosstalk between NF-κB and PI3K/Akt/mTOR pathways. Thus, aiming to address this potential crosstalk, the impact of PI3K/Akt/mTOR in NF-κB activation status was analysed in PTC cellular models. NF-κB activity was evaluated in three different conditions: i) upon inhibition of PI3K signalling; ii) upon inhibition of PI3K signalling in the presence of exogenous stimulation of the NF-κB canonical pathway and iii) upon inhibition of both PI3K and NF-κB signalling. Altogether our results suggest the existence of a crosstalk between NF-κB and PI3K/Akt/mTOR signalling. However, whether PI3K/Akt/mTOR pathway exerts a positive or negative impact in the overall NF-κB activation status as well as the molecular mechanisms behind this interplay and its biological significance, require further clarification

Empreendedorismo Social e Cidadania nas Instituições de Ensino Superior – Um Estudo de Caso na Faculdade Integrada do Ceará

As diversas mudanças sócio-econômicas vêm repercutindo na estabilidade dos empregos. Para lidar com o novo cenário do trabalho o profissional deve saber driblar as dificuldades e fazer delas suas aliadas procurando descobrir habilidades até então escondidas. O empreendedorismo surge como uma ferramenta eficaz para este novo mundo possibilitando a geração de novos empregos e/ou novas formas de gestão empresarial.O empreendedorismo social, por sua vez, se apresenta como uma chave para formar profissionais para o novo mercado de trabalho e, ao mesmo tempo, torná-lo um cidadão participativo. O faz a partir da provocação de uma mudança interior habilitando o aluno a conhecer suas próprias habilidades, antes ignoradas, capacitando-o a provocar as mudanças no externo – seja em corporações, ONGs, na comunidade etc. Embora o tema seja bem atual, poucas são as instituições de ensino superior (IES) que, ao formarem os seus profissionais, fortalecem também a formação com base na cidadania e empreendedorismo social. O artigo aborda o estudo de caso de uma IES em Fortaleza que tem trabalhado em seu planejamento pedagógico novos conceitos de formação de profissionais, e de forma interdisciplinar e transdiscilpinar tem trabalhado curricular e extracurricularmente a formação cidadã e o empreendedorismo social

THE DIMENSION OF PROFESSIONAL SOCIALIZATION OF TEACHERS' KNOWLEDGE: MEANINGFUL EXPERIENCES FOR TEACHING

O presente artigo é o recorte de uma pesquisa de Mestrado que analisou as representações sociais de professores sobre a docência superior. O objetivo da discussão foi apresentar a dimensão da socialização profissional que está imbricada nos saberes docentes, articulando a mobilização desses saberes com questões que envolvem a experiência e os contextos significativos para o exercício profissional. A abordagem da pesquisa é qualitativa com a perspectiva interpretativa. Os participantes foram seis professores do curso de Pedagogia de uma universidade pública da Bahia. Os dados foram obtidos por meio de entrevista semiestruturada e a análise foi efetivada a partir da técnica de Análise de Conteúdo. Por meio do estudo, constatamos que o processo de socialização envolve uma construção de saberes ligados tanto a questões profissionais quanto as questões de ordem pessoal, as quais os docentes levarão consigo para o resto de suas vidas e que repercutirão no exercício docente. Este artículo es el extracto de una investigación de maestría que analizó las representaciones sociales de los profesores sobre la educación superior. Uno de los propósitos de la discusión fue presentar la dimensión de la socialización profesional que está impregnada en el conocimiento docente, articulando la movilización de este conocimiento con cuestiones que involucran la experiencia y los contextos significativos para el ejercicio profesional. El enfoque de la investigación es cualitativo con una perspectiva interpretativa. Los participantes fueron seis profesores del curso de Pedagogía de una universidad pública de Bahía. Los datos se obtuvieron mediante entrevistas semiestructuradas y el análisis se realizó a partir de la técnica del Análisis de Contenido. A través del estudio, encontramos que el proceso de socialización implica una construcción de conocimiento vinculada tanto a cuestiones profesionales como personales, que los profesores llevarán consigo el resto de su vida y que repercutirá en el ejercicio de la docencia.The present article is the cutout of a Master's research that analyzed the social representations of teachers about higher education teaching. One of the purposes of the discussion was to present the dimension of professional socialization that is embedded in teachers' knowledge, articulating the mobilization of this knowledge with issues involving experience and significant contexts for professional practice. The research approach is qualitative with an interpretative perspective. The participants were six professors from the Pedagogy course of a public university in Bahia. The data were obtained through semi-structured interviews and the analysis was carried out using the Content Analysis technique. Through the study, we found that the socialization process involves a construction of knowledge linked to both professional and personal issues, which teachers will carry with them for the rest of their lives and which will have repercussions on the teaching practice

AS MANIFESTAÇÕES DA ANSIEDADE EM ESTUDANTES DO ENSINO MÉDIO INTEGRADO DO IFPE CAMPUS AFOGADOS DA INGAZEIRA

É perceptível com muita frequência, excessos de ansiedade, no contexto escolar. Para fundamentar tais reflexões devem ser utilizados autores como Gaudêncio Frigotto, Marise Ramos, Ricardo Ribeiro, Dermeval Saviani, o Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais: DSM-5. Dessa forma, o objetivo geral desta pesquisa é analisar as manifestações dos níveis de ansiedade em estudantes do último ano do ensino médio integrado do Instituto Federal de Educação de Pernambuco do Campus Afogados da Ingazeira. Para tanto, pretende-se realizar uma metodologia com finalidade aplicada, por meio de pesquisa documental e bibliográfica, de campo e com abordagem quali- quantitativa. A aplicação da pesquisa se dará por meio da utilização de questionário semiestruturado e teste psicológico com alunos concluintes do ensino médio integrado do Instituto Federal de Educação de Pernambuco, Campus Afogados da Ingazeira. Acredita-se que essa pesquisa poderá trazer reflexões sobre o tema e apresentar ao final do estudo, contribuições para uma melhor compreensão e auxílio na qualidade de vida das pessoas que possuem transtornos ansiosos, além da prevenção e promoção da saúde mental no âmbito escolar

Investigación en Representaciones Sociales en el programa de posgrado en educación de la Universidad Estadual del Sudoeste de Bahía

This article seeks to compose a State of Knowledge about the research that is guided by the Theories and Methods of Social Representations produced and developed by the Graduate in Education of the State University of Southwest Bahia. Thus, after examining the various approaches and directions used by the student-researchers at this mentioned Program, it can be inferred that the Social Representations analyze, psychosocially, how the being subjected to the group coexists and represents such an object before its grouping constituted in ideologies and affectivities. It is concluded, therefore, that Social Representations apprehend the object of research in different spaces and times, as well as analyze and understand the different subjects investigated, due to their multifaceted approach and their versatile method and methodological approach that crosses, moves, cuts and reconnects the different objects of scientific investigation.O presente artigo busca compor um Estado da Conhecimento acerca das pesquisas que se norteiam pelas Teorias e Métodos das Representações Sociais produzidas e desenvolvidas pelo Programa de Pós-Graduação em Educação (PPGEd) da Universidade Estadual do Sudoeste da Bahia (UESB). Assim, examinadas as diversas abordagens e direcionamentos empregados pelos estudantes-pesquisadores vinculados ao PPPGEd/UESB, depreende-se que as Representações Sociais analisam, psicossocialmente, como o ser assujeitado ao grupo convive e representa tal objeto perante o seu agrupamento constituído em ideologias e afetividades. Conclui-se, portanto, que as Representações Sociais apreendem o objeto de pesquisa em diversos espaços e tempo, tal como analisam e compreendem os diferentes sujeitos investigados, por conta do seu multifacetado approach e do seu versátil método e abordagem metodológica que atravessa, remexe, recorta e reconecta os distintos objetos de investigação científica.Este artículo busca componer un Estado del Conocimiento sobre la investigación que es guiada por las Teorías y Métodos de las Representaciones Sociales producidas y desarrolladas por el Programa de Posgrado en Educación (PPGEd) de la Universidad Estadual del Sudoeste de Bahía (UESB). Así, después de examinar los diversos enfoques y direcciones empleados por los estudiantes-investigadores vinculados al PPPGEd/UESB, se puede inferir que las Representaciones Sociales analizan, psicosocialmente, cómo el ser sometido al grupo coexiste y representa tal objeto ante su agrupación constituida en ideologías y afectividades. Se concluye, por tanto, que las Representaciones Sociales aprehenden el objeto de investigación en diferentes espacios y tiempos, así como analizan y comprenden los diferentes sujetos investigados, debido a su centro de atención multifacético y a su versátil método y enfoque metodológico que atraviesa, conmueve, corta y reconecta los diferentes objetos de investigación científica

PRÁTICAS DIALÓGICAS E HUMANIZADORAS NO ENSINO REMOTO

Essa pesquisa, de abordagem qualitativa, apresenta a análise de uma experiência docente no contexto do ensino remoto como solução emergencial e provisória apresentada para os impactos causados pela pandemia da Covid-19. O lócus da pesquisa foi um Centro de Formação de Professores, no âmbito do componente curricular Oficina de Produção de Textos. O objetivo é partilhar uma experiência didático-pedagógica, mediada pelas tecnologias digitais, enfatizando as possibilidades de efetivação das práticas recomendadas por Paulo Freire na obra “Pedagogia da Autonomia: saberes necessários à prática educativa”.  Através da observação participante nas atividades empreendidas no decorrer do semestre, bem como dos dados produzidos sobre as dificuldades e impressões dos estudantes sobre o trabalho realizado na disciplina, foi possível desvelar que a abordagem dialógica e humanizada contribui para aprendizagens potentes. Além disso, os resultados proporcionaram a compreensão de que as experiências no Ensino Remoto instituíram copiosas possibilidades de ensinar, estudar e aprender numa práxis ancorada na educação online

PRÁTICAS DIALÓGICAS E HUMANIZADORAS NO ENSINO REMOTO: UMA EXPERIÊNCIA COM A PRODUÇÃO TEXTUAL

This research, of qualitative approach, presents the analysis of a teaching experience in the context of remote teaching as an emergency and provisional solution presented for the impacts caused by the Covid-19 pandemic. The research locus was a Teacher Training Center, within the scope of the curricular component Text Production Workshop. The goal is to share a didactic-pedagogical experience, mediated by digital technologies, emphasizing the possibilities of putting into practice the practices recommended by Paulo Freire in his book "Pedagogy of Autonomy: Necessary Knowledge for Educational Practice".  Through participant observation of the activities undertaken during the semester, as well as the data produced about the difficulties and impressions of the students about the work done in the course, it was possible to reveal that the dialogical and humanized approach contributes to powerful learning. Moreover, the results provided the understanding that the experiences in Remote Learning have instituted copious possibilities of teaching, studying and learning in a praxis anchored in online education.Essa pesquisa, de abordagem qualitativa, apresenta a análise de uma experiência docente no contexto do ensino remoto como solução emergencial e provisória apresentada para os impactos causados pela pandemia da Covid-19. O lócus da pesquisa foi um Centro de Formação de Professores, no âmbito do componente curricular Oficina de Produção de Textos. O objetivo é partilhar uma experiência didático-pedagógica, mediada pelas tecnologias digitais, enfatizando as possibilidades de efetivação das práticas recomendadas por Paulo Freire na obra “Pedagogia da Autonomia: saberes necessários à prática educativa”.  Através da observação participante nas atividades empreendidas no decorrer do semestre, bem como dos dados produzidos sobre as dificuldades e impressões dos estudantes sobre o trabalho realizado na disciplina, foi possível desvelar que a abordagem dialógica e humanizada contribui para aprendizagens potentes. Além disso, os resultados proporcionaram a compreensão de que as experiências no Ensino Remoto instituíram copiosas possibilidades de ensinar, estudar e aprender numa práxis ancorada na educação online

CARTÕES POSTAIS COMO FERRAMENTA DE DIVULGAÇÃO DA GEODIVERSIDADE DO PARQUE NACIONAL DE JERICOACOARA, CEARÁ, BRASIL

A Geodiversidade é composta pelo conjunto de elementos abióticos presente na paisagem, sendo que o seu estudo apresenta grande atraso se comparado ao da Biodiversidade, a qual foi o alvo das principais medidas de proteção instituídas nas ultimas décadas mediante a crise ambiental que tem se instaurado. Diante disso torna-se necessário o incentivo de estudos que abordem e divulguem a componente abiótica da natureza. As Unidades de Conservação são espaços propícios para o desenvolvimento de atividades de cunho interdisciplinar que objetivam a proteção do meio ambiente. Sendo assim, o presente trabalho tem como objetivo alçar da confecção de cartões postais enquanto ferramenta de divulgação de conhecimento científico sobre a geodiversidade do Parque Nacional de Jericoacoara (Ceará, Brasil). A metodologia utilizada partiu do levantamento de referencial teórico sobre os principais temas abordados. Posteriormente, foram realizados trabalhos de campo para o inventário dos elementos da geodiversidade passíveis de utilização nos cartões postais. Por fim, foram confeccionados oito cartões postais por meio de softwares de edição de imagem e design gráfico. Percebesse, por meio da pesquisa, o caráter interdisciplinar da temática da Geodiversidade, a relevância da geodiversidade presente no Parque Nacional de Jericoacoara e que a confecção de cartões postais configura-se como uma importante ferramenta de difusão de conhecimento científico (educação ambiental) ao se apropriar de um elemento comum da prática turística já consolidada na área de pesquisa