Taurolidine reduces the tumor stimulating cytokine interleukin-1beta in patients with resectable gastrointestinal cancer: a multicentre prospective randomized trial

Background The effect of additional treatment strategies with antineoplastic agents on intraperitoneal tumor stimulating interleukin levels are unclear. Taurolidine and Povidone-iodine have been mainly used for abdominal lavage in Germany and Europe. Methods In the settings of a multicentre (three University Hospitals) prospective randomized controlled trial 120 patients were randomly allocated to receive either 0.5% taurolidine/2,500 IU heparin (TRD) or 0.25% povidone-iodine (control) intraperitoneally for resectable colorectal, gastric or pancreatic cancers. Due to the fact that IL-1beta (produced by macrophages) is preoperatively indifferent in various gastrointestinal cancer types our major outcome criterion was the perioperative (overall) level of IL-1beta in peritoneal fluid. Results Cytokine values were significantly lower after TRD lavage for IL-1beta, IL-6, and IL-10. Perioperative complications did not differ. The median follow-up was 50.0 months. The overall mortality rate (28 vs. 25, p = 0.36), the cancer-related death rate (17 vs. 19, p = .2), the local recurrence rate (7 vs. 12, p = .16), the distant metastasis rate (13 vs. 18, p = 0.2) as well as the time to relapse were not statistically significant different. Conclusion Reduced cytokine levels might explain a short term antitumorigenic intraperitoneal effect of TRD. But, this study analyzed different types of cancer. Therefore, we set up a multicentre randomized trial in patients undergoing curative colorectal cancer resection. Trial registration : ISRCTN6647853

Retroperitoneal Castleman's tumor and paraneoplastic pemphigus: report of a case and review of the literature

BACKGROUND: Castleman's disease is a rare lymphoproliferative syndrome. Its etiology and pathogenesis are unclear. The disease can be occasionally associated with a paraneoplastic pemphigus (PNP), an autoimmune mucocutaneous disorder commonly seen in neoplasms of lymphocytic origin. CASE PRESENTATION: We present a case of a 63-year old male patient who was referred for surgical treatment of a lately diagnosed retroperitoneal pelvic mass. The patient had been already treated for two years due to progressive diffuse cutaneous lesions histologically consistent with lichen ruber verucosus and pemphigus vulgaris. Intraoperatively a highly vascularized solid mass occupying the small pelvis was resected after meticulous vascular ligation and hemostasis. After surgery and following immunosuppressive treatment a clear remission of the skin lesions was observed. CONCLUSION: Castleman's tumor should be always suspected when a retroperitoneal mass is combined with PNP. In a review of the literature we found 37 additional cases. Complete surgical resection of the tumor can be curative in most of the cases

Der Einfluß der intraperitonealen und intravenösen Applikation von Taurolidin und der Kombination von Taurolidin/Heparin in der laparoskopischen und konventionellen Chirurgie auf das intra- und extraperitoneale Tumorwachstum bei Ratten

Experimentelle Studien zeigten, dass durch die perioperative, intraperitoneale Therapie antiadhärenter und zytotoxischer Substanzen das intra- und extraperitoneale Tumorwachstum nach Operationen vermindert werden kann. Nach intraperitonealen und subkutanen Applikationen von 104 Tumorzellen (DHD/K12/TRb) wurden BD IX Ratten in 14 Gruppen randomisiert: 7 Gruppen wurden mit CO2 laparoskopiert und 7 konventionell operiert. Die Operationszeiten betrugen 30 Minuten. Am Ende der Intervention wurde Ringerlösung, Taurolidin oder Taurolidin/Heparin intraperitoneal oder in die V. femoralis appliziert. Die Veränderungen des Differentialblutbildes auf das Operationstrauma und auf die Applikation der therapeutischen Substanzen wurden ermittelt. Taurolidin und die zusätzliche Therapie mit Heparin reduzierten im Tierexperiment nach intraperitonealer sowie simultaner intraperitonealer und intravenöser Therapie das intraperitoneale Tumorwachstum und die Inzidenz von Trokar- beziehungsweise Inzisionsmetastasen. Die intravenöse Therapie von Taurolidin und der Kombination aus Taurolidin/Heparin hatte keinen tumorsupprimierenden Effekt. Die Verschiebungen der Leukozytenzahlen des Differentialblutbildes wurden hauptsächlich durch das Operationstrauma bewirkt. In diesem Tierversuch wurden nach der Therapie mit Taurolidin und der Kombination mit Heparin keine Nebenwirkungen beobachtet.Following subcutaneous and intraperitoneal injection of 104 colon adenocarcinoma cells (DHD/K12/TRb) the influences of both taurolidine or taurolidine/heparin on intraperitoneal and subcutaneous tumor growth was investigated in 210 rats undergoing midline laparotomy or insufflation with carbon dioxide. The animals were randomized into 14 groups. To investigate the intraperitoneal (local) influence of either taurolidine or heparin on tumor growth the substances were applied intraperitoneally. Systemic and intraperitoneal effects were evaluated after intravenous injection of the substances. Both application forms were also combined to analyze synergistic effects. Tumor weights, as well as the incidence of abdominal wound metastases were determined four weeks after the intervention. In order to evaluate the effects of the agents blood was taken to determine the peripheral leukocytes counts. Intraperitoneal therapy of either taurolidine or in combination with heparin inhibits local tumor growth and abdominal wound recurrences in rats undergoing midline laparotomy or insufflation with carbon dioxide. Neither the intraperitoneal nor the intravenous application or the combination of the two agents did influence the subcutaneous tumor growth. The substances did not alter the changes of peripheral leukocytes

Antineoplastic and antiangiogenic effects of taurolidine - molecular experiments and clinical use

1\. Zusammenfassung 3 2\. Einleitung 5 3\. Verzeichnis der zur kumulativen Habilitationsschrift zusammengefassten Anlagen 7 4\. Studienergebnisse 8 4.1. Antineoplastische Effekte von Taurolidin und Heparin bei der offenen Behandlung eines disseminierten Kolonkarzinoms. Ein Rattenmodell 8 4.2. Tumorwachstum nach Behandlung mit Taurolidin und Heparin unter den Bedingungen eines Pneumoperitoneums mit Kohlendioxid bei der Ratte 17 4.3. Dosissteigerung bei Bolusinjektion oder Langzeitbehandlung mit Taurolidin auf das Tumorwachstum. Ein Rattenmodell 24 4.4. Hohe Taurolidindosen inhibieren fortgeschrittenes Tumorwachstum. Ein Rattenexperiment 32 4.5. Taurolidin blockiert die Proteinbiosynthese 40 4.6 Taurolidin inhibiert das Wachstum eines malignen Melanoms. Ein Mausmodell. 47 4.7. Intravenöse Behandlung mit Taurolidin – Progressprävention bei einem Magenkarzinom-Re-Rezidiv. Eine Falldarstellung. 55 5\. Diskussion 62 5.1. Molekularbiologische Untersuchungen 62 5.1.1. Angiogenese und Inhibitionsmöglichkeiten 62 5.1.2. Analyse neuer taurolidinähnlicher Substanzen 63 5.1.3. In silico screening zur Detektierung von Angiogenesehemmstoffen 63 5.1.4. In vitro Untersuchungen mit neuen Antiangiogenetika 65 5.2. Tierexperimentelle Forschungen 66 5.3. Klinischer Einsatz unter Studienbedingungen 71 6\. Abkürzungsverzeichnis 77 7\. Literaturverzeichnis 78 8\. Eidesstattliche Erklärung 90Neue antiangiogene Wirkstoffe könnten in Zukunft bei der Therapie von gastrointestinalen Karzinomen von elementarer Bedeutung sein. Taurolidin ist eine antineoplastische Substanz, welche an über 30 Tumorzelllinien in vitro eine Wachstumshemmung bewirkt. Es hemmt zusätzlich die Freisetzung tumorproliferativer Interleukine (TNFalpha und IL-1beta) aus Makrophagen. Der Mechanismus, der zur Inhibition des Tumorwachstums führt, war zu Beginn der Experimente noch nicht bekannt und daher das Ziel eigener molekularbiologischer, tierexperimenteller und klinischer Forschungen. In ersten in vitro Experimenten wurde an Zellen eines malignen Melanoms eine vergleichbar hohe Apoptoserate gegenüber einer üblichen Interleukin- oder Interferontherapie gemessen. Ex vivo Untersuchungen an Zellverbänden von Melanompatienten zeigten sogar eine höhere Empfindlichkeit gegenüber Taurolidin. In molekularbiologischen Studien wurde unter Verwendung klinisch relevanter Dosierungen der spezifische Feinmechanismus untersucht. Taurolidin führte zur Reduktion intrazellulärer Proteinspiegel von Zellzyklusregulatoren und Transkriptionsfaktoren. Der Signalosom/Proteasom Komplex, welcher intrazelluläre Interaktionen reguliert, sowie der Transkriptionsprozess wurden hierbei jedoch unwesentlich beeinträchtigt. Unsere Experimente wiesen darauf hin, dass der Translationsvorgang durch Taurolidin in humanen und Rattenkolonkarzinomzellen gehemmt wird. Hierbei wird die Präinitiationsphase gehemmt, welches auf eine Inhibition der ribosomalen Komplexbildung (Dichtegradientenbestimmung) schließen lässt. Damit wird die Proteinbiosynthese blockiert, was die pleiotrophe Wirksamkeit erklären könnte. Die Mechanismen könnten sogar für Pro- und Eukaryonten ähnlich sein, da die endogene Proteinexpression bei Bakterien (E. coli) ebenfalls verhindert wurde. Unsere Daten ließen die Schlussfolgerung zu, dass Taurolidin einen maßgeblichen Schritt in einer frühen Translationsphase hemmt. Dadurch werden proangiogene Wachstumsfaktoren wie VEGF und TNFα nicht mehr synthetisiert. Fortführende tierexperimentelle Untersuchungen wiesen nach, dass einmalige intraperitoneale Applikationen das intra- und extraperitoneale Tumorwachstum bei der Ratte hemmen. Unabhängig von der Operationsmethode (Insufflation mit Kohlendioxid oder Laparotomie) führte der direkte Kontakt des Taurolidin mit Tumorzellen zu einem stärkeren antineoplastischen Effekt als eine einmalige intravenöse Behandlung. Längere Behandlungszeiträume und Dosissteigerungen führten zu ausgeprägteren Tumorreduktionen bei der Ratte. Hierbei wurden Änderungen der Respirationstiefe beobachtet, welche durch langsamere Applikation vermieden werden konnten. Die Hämatopoese wurde nicht beeinträchtigt. Daher wurde in weiteren Tierstudien der Einfluss intravenöser und intraperitonealer Dosissteigerungen auf das Wachstum fortgeschrittener Kolonkarzinome untersucht. Es fand sich eine antineoplastische Dosisabhängigkeit. Zum Ausschluss von Zellschädigungen der Hauptstoffwechselorgane Leber und Niere wurden pathohistochemische Untersuchungen durchgeführt. Die Hochdosistherapie führte zu keinen nachweisbaren Veränderungen mikroskopischer Organstrukturen. Folgend wurde in einer klinischen, prospektiv randomisierten Multizenterstudie der Effekt einer intraoperativen, intraperitonealen Instillation von 0,5 % Taurolidin versus einer 0,25 % PVP-Jod-Spülung nach kurativen Resektionen von Kolon-, Magen- und Pankreaskarzinomen untersucht. Der Anstieg des zellstimulierenden Interleukin- 1β wurde gegenüber PVP-Jod deutlich reduziert. Es wurden keine relevanten Nebenwirkungen festgestellt. Die Ergebnisse zeigten, dass die intraperitoneale Applikation von Taurolidin bei der Prävention von Lokalrezidiven und Metastasen in der onkologischen Chirurgie sinnvoll sein könnte – diese ist jedoch kostenintensiver. Daher wurde eine prospektiv randomisierte Multizenterstudie begonnen, welche beim kurablen kolorektalen Karzinom die Rate von Metastasen und Lokalrezidiven nach intraoperativer Instillation mit Taurolidin (2 %) versus einer üblichen Bauchspülung (0,9 % NaCl) vergleichen soll. Eine intravenöse Kombinationstherapie von bisher schlecht behandelbaren Tumorentitäten ist ebenfalls denkbar. Eine intravenöse Behandlung mit 2 %igem Taurolidin wird derzeit an unserer Klinik im Rahmen einer Phase III-Studie beim Magen-/Pankreaskarzinomrezidiv durchgeführt. Die gewichtskorrelierte, zentralvenöse Injektion führte zu keinen relevanten, klinischen oder laborchemischen Nebenwirkungen (300 mg/kg Kilogramm/Tag). Bei Magenkarzinomrezidiven konnte bei 3/24 Patienten eine Tumorverkleinerung, ein „stable disease“ (konstantes CT-morphologisches Bild) und eine vollständige Remission beobachtet werden. Neben einer Monotherapie könnte einer Kombinationstherapie mit anderen antineoplastisch wirksamen Medikamenten eine entscheidende Rolle zukommen, um mögliche Synergieeffekte mit bewährten Chemotherapeutika zu nutzen und Nebenwirkungen zu reduzieren.Taurolidine (TRD) is an agent with antiseptic and antineoplastic effects clinically first administered in 1975. It is a soluble product of the amino acid Taurin and is hydrolytically separated to its active metabolites Taurultam and Methyltaurultam. Its contact with bacteria leads to loss of their pathogenesis. TRD inhibits the release of TNFα and IL-1β as well as angiogenesis, which is of great importance for solid tumor growth. The mechanisms of TRD antineoplastic effects were investigated. TRD has an antineoplastic effect on more than 30 cell lineages in vitro. We have thoroughly examined its molecular mechanisms of action. Experiments showed a reduction of the intracellular protein level of transcription factors and cell cycle regulators. Effects on the COP9 signalosome, a multimeric regulatory protein complex involved in signal transduction and ubiquitin-dependent proteolysis could be excluded. The Transcription process was not blocked by the highest TRD concentrations. The translation was intensively assessed by sucrose density gradient centrifugation. It was shown that TRD acts as an inhibitor of an early phase in translation. It blocks protein biosynthesis in mammalian cells as well as in bacteria, which mig ht explain most of its pleiotropia effects, including induction of apoptosis. Antineoplastic effects of TRD were confirmed in several experimental studies on animal models. A single intraperitoneal (IP) dose caused a reduction of intra- and extraperitoneal metastases in rats. Direct contact with tumor cells had a much higher antineoplastic effect than the single intravenous (IV) application after laparoscopy or laparotomy. Further experiments showed that longer IV administration with higher doses could inhibit IP tumor growth and subcutaneous metastatic disease without relevant toxic effects in rats. The IP and IV administration of TRD reduced total tumor weight and number of metastatic lesions of disseminated malignant melanoma in a dose dependent way in mice. Our encouraging findings will be further examined in clinical studies. The effect of intraoperative IP instillation of TRD versus PVD-iodine in colorectal, gastric and pancreatic cancer was examined in a multicenter prospective randomized clinical trial. Lavage with TRD delayed the increase of IL-1β compared to the control group without relevant adverse effects. As a result the IP administration TRD could be of benefit as a treatment for the prevention of metastasis in surgical oncology. Therefore, a new prospective randomized multicenter trial was set up in November 2005. Aim of this study was to examine the influence of intraoperative instillation and abdominal lavage with 2% TRD versus irrigation with 0.9% NaCl (control group) on metastases and local tumor recurrence (n=2000). A significant advantage of TRD is the absence of adverse effects on haemopoiesis. TRD 2 % is being currently applied intravenously as part of a Phase III clinical study, in order to assess safety and toxicity of the agent in patients with advanced or recurrent gastric and pancreatic cancer. The bodyweight correlated TRD doses of 300 mg/kg KG/Day had nor clinical neither biochemical adverse effects. In some patients with recurrence of gastric cancer we observed a slow progression of the disease with a good quality of life. In one patient no evidence of his previous gastric cancer re-recurrence was detected. Summarizing, the combination of antineoplastic effects of TRD with a low toxicity render the substance a promising therapeutic option for several malignancies, where traditional therapeutic modalities fail. TRD could be administered either as monotherapy or as part of a protocol with other chemotherapeutics in the future

Lesioni estese della trachea e dei bronchi principali. Prime esperienze con l’impiego di Polyglycol Acid (PGA) patch riassorbibile

Le lesioni iatrogene della trachea e dei bronchi principali sono molto rare. Il decorso è condizionato principalmente dalla diagnosi precoce, dall’estensione della lesione e da un procedimento curativo adeguato. Nei difetti estesi l’impiego associato di nuovi materiali potrebbe rendere più stabile la sutura iniziale. Metodica e casistica clinica. Sono state esaminate consecutivamente tre lesioni iatrogene della trachea e dei bronchi, che dopo sutura (polidioxanone) sono state ricoperte con Soft PGA Mesh® e fibrina (patch di acido poliglicolico riassorbibile, ZLB Behring Gmbh, Deutschland). Nei primi due pazienti l’ intubazione orotracheale d’urgenza aveva causato una lacerazione longitudinale della parte membranacea della trachea. In una terza paziente (affetta da ileo conseguente a carcinoma del colon in stadio avanzato) ripetuti tentativi di tracheotomia percutanea, in presenza di una trachea deviata da un’arteria lusoria, avevano causato molteplici difetti ed una fistola esofagotracheale di notevoli dimensioni, che venne diagnosticata il giorno successivo. In una quarta paziente la dissezione smussa di un carcinoma dell’esofago in stadio avanzato aveva provocato un’estesa lesione a livello della biforcazione e del bronco principale sinistro. Abbiamo condotto uno studio prospettico sui decorsi. Risultati. I rispettivi trattamenti delle lesioni tracheali mostrarono una tenuta soddisfacente anche se sottoposti a ventilazione meccanica di lunga durata. Il trasferimento in reparto di degenza comune della prima paziente poté essere effetuato dopo 38 giorni di terapia intensiva. La seconda paziente, tetraplegica, venne trasferita in riabilitazione dopo 48 giorni. La terza paziente decedette dopo 15 giorni in seguito ad urosepsi. La quarta paziente, sottoposta a terapia intensiva per 10 giorni, poté essere dimessa dal reparto di degenza comune dopo 23 giorni. Broncoscopie e TC di controllo mostrarono situazioni locali soddisfacenti. Conclusioni. Si constata che l’ulteriore trattamento di lesioni estese della trachea e dei bronchi principali con materiale riassorbibile in forma di patch rende più stabile la sutura iniziale in quanto devia tensioni sopravvenute quali la pressione della cuffia per la ventilazione meccanica

Prevention of disease progression in a patient with a gastric cancer-re-recurrence. Outcome after intravenous treatment with the novel antineoplastic agent taurolidine. Report of a case

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>Taurolidine (TRD) is a novel agent with multimodal antineoplastic effects. We present the case of a tumor remission after intravenous administration of taurolidine in a patient with gastric cancer re-recurrence.</p> <p>Case presentation</p> <p>A 58 years old male patient suffering from a gastric adenocarcinoma was submitted to partial gastrectomy and partial liver resection (pT2, pN1, pM1_L(liver segment 2), N0, V0). 24 months later a local recurrence was diagnosed and the patient was reoperated. Postoperatively the patient underwent a palliative chemotherapy with eloxatin, FU, and leucovorin. A subsequent CT-revealed a liver metastasis and a recurrence adjacent to the hepatic artery. After successful radiofrequency ablation of the liver metastasis the patient was intravenously treated with 2% taurolidine. The patient endured the therapy well and no toxicity was observed. CT-scans revealed a stable disease without a tumor progression or metastatic spread. After 39 cycles the patient was submitted to left nephrectomy due to primary urothelial carcinoma and died 2 days later due to myocardial infarction. Postmortem histology of the esophageal-jejunal anastomosis and liver revealed complete remission of the known metastasized gastric adenocarcinoma.</p> <p>Conclusion</p> <p>The intravenous treatment with 2% taurolidine led to a histological remission of the tumor growth without any toxicity for the patient.</p