Prévention des effets secondaires de l'oxaliplatine par une approche pharmacogénétique

L oxaliplatine est un agent anticancéreux à marge thérapeutique étroite, principalement administré en traitement d un cancer du colon, rectum ou du pancréas, et dont la toxicité limitante est une neuropathie périphérique. En vue de prévenir cet effet indésirable, nous avons étudié la possible corrélation entre la présence des mutations A1142G et C154T sur le gène codant l alanine:glyoxylate aminotransférase (AGXT), et l apparition de neurotoxicités périphériques au cours d un traitement par oxaliplatine. Un déficit fonctionnel de cet enzyme qui transforme le glyoxylate en glycine, conséquence possible des mutations citées précédemment, pourrait engendrer une accumulation d oxalate dans l organisme et, par suite des neurotoxicités aiguës. Les résultats obtenus lors de cette étude n ont pas permis d établir un lien significatif entre ces deux phénomènes. Cependant, le caractère subjectif de l évaluation des neuropathies fut souligné, traduisant la nécessité d un examen neurologique précis voire d un électromyogramme, mais aussi l intérêt des travaux de protéomique en amont de l approche pharmacogénétique.Oxaliplatin is an antineoplasic drug with a narrow therapeutic window, mostly used in the treatment of rectum, colon or pancreas cancer, and which often lead to peripheral neurotoxicity. In order to prevent from this side effect, we have studied the hypothetic correlation between mutations A1142G and C154T on Alanine:Glyoxylate aminotransferase gene, and onset of neuropathies. A functional deficiency of this enzyme which is responsible of the transformation of glyoxylate to glycin, induced by these genetic mutations, would result in an accumulation of oxalate and, then, in the occurrence of neurotoxicity. Conclusions of this study did not demonstrate any significant link between these two phenomenons. Nonetheless, subjectivity of neurotoxicty evaluation was hardly shown, resulting in requirement of accurate examination, even an electromyography. Also, proteomic approach seems to be very useful upstream to pharmacogenomics.ANGERS-BU Médecine-Pharmacie (490072105) / SudocSudocFranceF

Irinotecan induces steroid and xenobiotic receptor (SXR) signaling to detoxification pathway in colon cancer cells

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>Resistance to chemotherapy remains one of the principle obstacles to the treatment of colon cancer. In order to identify the molecular mechanism of this resistance, we investigated the role of the steroid and xenobiotic receptor (SXR) in the induction of drug resistance. Indeed, this nuclear receptor plays an important role in response to xenobiotics through the upregulation of detoxification genes. Following drug treatments, SXR is activated and interacts with the retinoid X receptor (RXR) to induce expression of some genes involved in drug metabolism such as phase I enzyme (like CYP), phase II enzymes (like UGT) and transporters (e.g. MDR1).</p> <p>Results</p> <p>In this study, we have shown that endogenous SXR is activated in response to SN-38, the active metabolite of the anticancer drug irinotecan, in human colon cancer cell lines. We have found that endogenous SXR translocates into the nucleus and associates with RXR upon SN-38 treatment. Using ChIP, we have demonstrated that endogenous SXR, following its activation, binds to the native promoter of the CYP3A4 gene to induce its expression. RNA interference experiments confirmed SXR involvement in CYP3A4 overexpression and permitted us to identify CYP3A5 and MRP2 transporter as SXR target genes. As a consequence, cells overexpressing SXR were found to be less sensitive to irinotecan treatment.</p> <p>Conclusions</p> <p>Altogether, these results suggest that the SXR pathway is involved in colon cancer irinotecan resistance in colon cancer cell line via the upregulation of select detoxification genes.</p

Phase II study of preoperative radiation plus concurrent daily tegafur-uracil (UFT) with leucovorin for locally advanced rectal cancer

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>Considerable variation in intravenous 5-fluorouracil (5-FU) metabolism can occur due to the wide range of dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) enzyme activity, which can affect both tolerability and efficacy. The oral fluoropyrimidine tegafur-uracil (UFT) is an effective, well-tolerated and convenient alternative to intravenous 5-FU. We undertook this study in patients with locally advanced rectal cancer to evaluate the efficacy and tolerability of UFT with leucovorin (LV) and preoperative radiotherapy and to evaluate the utility and limitations of multicenter staging using pre- and post-chemoradiotherapy ultrasound. We also performed a validated pretherapy assessment of DPD activity and assessed its potential influence on the tolerability of UFT treatment.</p> <p>Methods</p> <p>This phase II study assessed preoperative UFT with LV and radiotherapy in 85 patients with locally advanced T3 rectal cancer. Patients with potentially resectable tumors received UFT (300 mg/m/²/day), LV (75 mg/day), and pelvic radiotherapy (1.8 Gy/day, 45 Gy total) 5 days/week for 5 weeks then surgery 4-6 weeks later. The primary endpoints included tumor downstaging and the pathologic complete response (pCR) rate.</p> <p>Results</p> <p>Most adverse events were mild to moderate in nature. Preoperative grade 3/4 adverse events included diarrhea (n = 18, 21%) and nausea/vomiting (n = 5, 6%). Two patients heterozygous for dihydropyrimidine dehydrogenase gene (<it>DPYD</it>) experienced early grade 4 neutropenia (variant IVS14+1G > A) and diarrhea (variant 2846A > T). Pretreatment ultrasound TNM staging was compared with postchemoradiotherapy pathology TN staging and a significant shift towards earlier TNM stages was observed (p < 0.001). The overall downstaging rate was 42% for primary tumors and 44% for lymph nodes. The pCR rate was 8%. The sensitivity and specificity of ultrasound for staging was poor. Anal sphincter function was preserved in 55 patients (65%). Overall and recurrence-free survival at 3 years was 86.1% and 66.7%, respectively. Adjuvant chemotherapy was administered to 36 node-positive patients (mean duration 118 days).</p> <p>Conclusion</p> <p>Preoperative chemoradiotherapy using UFT with LV plus radiotherapy was well tolerated and effective and represents a convenient alternative to 5-FU-based chemoradiotherapy for the treatment of resectable rectal cancer. Pretreatment detection of DPD deficiency should be performed to avoid severe adverse events.</p

Mise en place d'outils pharmacogénétique et pharmacocinétique permettant l'étude de la variabilité inter individuelle du métabolisme du tégafur

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Niveau de preuve du suivi thérapeutique pharmacologique du 5-fluorouracile au décours de son administration dans le traitement des cancers des voies aérodigestives supérieures et du cancer colorectal

Le suivi thérapeutique pharmacologique du 5-fluorouracile est proposé dans différentes localisations (ORL, colorectale) lorsque ce médicament est administré en perfusion continue (durée supérieure à 4 heures) et à haute dose (≥ 750 mg/m2 en association avec différentes molécules [sels de platine, irinotécan, antiangiogéniques, anti HER1 (ou Anti EGFR /Anti Epidermal Growth Factor Receptor type 1)…]. Cette pratique repose sur un faisceau d’arguments cliniques montrant un lien entre des concentrations élevées et le risque de toxicité et des concentrations faibles et une moins bonne probabilité de réponse. L’analyse de la littérature confirme qu’il existe des niveaux d’exposition seuils, celle-ci étant évaluée par l’aire sous la courbe des concentrations (AUC), au-delà desquels le risque de toxicité augmente. Le résultat du dosage est utilisé pour adapter la dose à la cure suivante. Le bénéfice effectivement apporté par la mise en œuvre de ces mesures a été démontré par des études comparatives et la comparaison aux données historiques montre que l’incidence des toxicités sévères a considérablement diminué depuis qu’elles sont systématiquement mises en oeuvre. La réalisation systématique du dosage sanguin du 5-fluorouracile au décours de son administration permet également d’objectiver ou de confirmer une surexposition franche, situation nécessitant une prise en charge symptomatique immédiate du fait de l’absence à l’heure actuelle d’antidote

Influence du sexe et de l'âge sur la clairance du 5-fluorouracile

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Dépistage des patients déficitaires en dihydropyrimidine déhydrogénase avant traitement par fluoropyrimidines

De nombreuses toxicités, parfois sévères sont rapportées chez les patients traités par du 5-fluorouracile (5-FU) mais aussi avec les fluoropyrimidines orales disponibles, l'UFT® et la capécitabine, en situation conventionnelle, adjuvante ou métastatique. Ces effets toxiques sont dus à une large variabilité interindividuelle du métabolisme, dépendant principalement de l'activité de la dihydropyrimidine déhydrogénase (DPD) l'enzyme majeure de catabolisme du 5-FU. Ainsi, les patients présentant un déficit de l'activité de cette enzyme ont un risque accru de toxicité aiguë, précoce et grave avec cette famille de médicaments. Ces toxicités peuvent aboutir à une toxicité polyviscérale grave, potentiellement mortelle. Les fréquences de déficits en DPD, partiels ou complets, sont estimées à 3–5 % et 0,2 % respectivement, et leur existence est le plus souvent liée à un polymorphisme d'origine génétique. Différentes techniques de détection de tels déficits avant tout traitement ont été décrites : phénotypiques, telles que le rapport plasmatique dihydoruracile/uracile, ou génotypiques, telles que la recherche de variants par génotypage ciblé du gène de la DPD retentissant sur l'activité de l'enzyme. Le dépistage génétique préthérapeutique systématique des patients porteurs d'un tel déficit, en lui-même totalement asymptomatique, permettrait d'éviter la quasi-totalité des effets toxiques aigus sévères. Cependant, il ne s'agit pas alors d'un simple rendu de résultats, de présence ou d'absence de déficit enzymatique puisque la découverte d'un déficit métabolique ne contre-indique que rarement l'utilisation du médicament. Ce dépistage doit s'accompagner d'un véritable conseil thérapeutique

Influence de l'instabilité microsatellite et de l'expression d'HSP100deltaE9 sur la survie et la réponse à la chimiothérapie à base de 5-FU dans les cancers colorectaux

L instabilité microsatellite (MSI) dans les cancers colorectaux (CCR), est considérée comme un facteur de bon pronostic et un marqueur de mauvaise réponse au 5-FU. Dans les tumeurs MSI, la présence d une délétion au niveau du microsatellite T17 de l intron 8 d HSP110 induit l expression d une protéine tronquée HSP110 E9. Son expression au détriment d HSP110 est présentée comme un marqueur prédictif de bonne réponse à la chimiothérapie et de bon pronostic. Nous avons évalué la taille du T17 dans le tissu sain et la tumeur, l expression d HSP110 E9, la réponse à la chimiothérapie et la survie dans deux populations de patients : 86 présentant un CCR métastatique (CCRm) traités par FOLFIRI-CETUX ; puis 120 présentant une tumeur MSI. Le T17 est peu polymorphique dans le tissu sain. Nous confirmons que la délétion du T7 est spécifique des tumeurs MSI, et que sa taille dépend du type de déficit du MMR. On observe que le niveau d expression d HSP110 E9 est fonction de la taille de la délétion. L analyse de la réponse et de la survie ne montre pas de différence en fonction du statut MSI dans les CCRm, ni en fonction du taux d HSP110 E9 dans les CCR MSI. Le phénotype MSI n apparaît pas comme étant un marqueur de bon pronostic, ni de bonne réponse à la chimiothérapie dans les CCRm. L expression d HSP110 E9 est spécifique des tumeurs MSI, même à un stade tumoral avancé. Son niveau d expression semble dépendre du type de déficit du MMR, mais ne semble pas améliorer le pronostic des patients. Des études complémentaires fondamentales et cliniques sont donc nécessaires pour préciser l action d HSP110 E9 et son influence sur la survie et la réponse à la chimiothérapie.Microsatellite instability (MSI) in colorectal cancer (CRC) is considered a good prognosis factor, it is however a bad predictive marker to 5-FU-based chemotherapy. Deletions in the microsatellite T17 located in intron 8 of HSP110 lead to a truncated isoform of the protein. The expression of the truncated protein constitutes a major determinant for both prognosis and treatment response in CRC. For two series of subjects, 86 with metastatic CRC (mCRC) and 120 with MSI tumors, we studied the length of the T17 in healthy tissue and tumor, expression rate of HSP110 E9, response to chemotherapy and survival rate. T17 is weakly polymorphic in healthy tissue. We confirmed that deletion is specific to MSI tumors, and that the deletion length depends on MMR system defect. We noticed that the HSP110 E9 expression rate is conditioned by T17 length deletion. Finally, we observed that response to chemotherapy and survival rate analysis did not show any differences neither in terms of MSI status in mCRC nor in terms of HSP110 E9 expression rate in MSI tumors. MSI does not appear to be a good prognosis factor or a bad response marker to 5-FU-based chemotherapy in mCRC. HSP110 truncated isoform is only expressed in MSI tumors, even in advanced CRC. HSP110 E9 expression rate seems to be influenced by the MMR defect, but does not seem to improved patient s prognosis. Several fundamental and clinical studies have to be conducted to determine the cellular actions of HSP110 E9 and its influence on response to chemotherapy and survival rate.ANGERS-BU Médecine-Pharmacie (490072105) / SudocSudocFranceF

Lethal outcome of 5-fluorouracil infusion in a patient with a total DPD deficiency and a double DPYD and UTG1A1 gene mutation

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