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Liquid biopsies in soft-tissue sarcoma : feasibility of detection of circulating tumor cells and DNA and clinical correlations
Les sarcomes des tissus mous (STM) reprĂ©sentent un groupe de tumeurs hĂ©tĂ©rogĂšnes regroupant plus de 70 histotypes diffĂ©rents. Environ 40% des STM traitĂ©s Ă©voluent en situation mĂ©tastatique. MalgrĂ© cette hĂ©tĂ©rogĂ©nĂ©itĂ©, la prise en charge des STM mĂ©tastatiques est la mĂȘme : le plus souvent palliative (mĂ©diane de survie entre 12 et 18 mois) reposant sur une chimiothĂ©rapie par doxorubicine et un monitoring de la maladie par imagerie.Nous avons Ă©mis lâhypothĂšse que les biopsies liquides permettraient de suivre la rĂ©ponse au traitement et orienteraient vers des thĂ©rapies ciblĂ©es chez des patients atteints de STM avancĂ©. Les objectifs de ce travail Ă©taient dâĂ©valuer la faisabilitĂ© et la pertinence pronostique du taux de cellules tumorales circulantes (CTC) et dâĂ©valuer lâimpact thĂ©ranostique du sĂ©quençage de lâADN tumoral circulant (ADNtc) dans cette population de patients.Afin dâĂ©valuer la faisabilitĂ© et lâimpact clinique de la dĂ©tection des CTC, nous avons mis en Ćuvre une Ă©tude prospective (BIP) incluant des patients atteints de STM mĂ©tastatique et dĂ©butant un traitement systĂ©mique. Nous avons inclus 76 patients entre juillet 2017 et dĂ©cembre 2020. Nous avons choisi la technologie ISET basĂ©e sur la taille des cellules Ă©tant donnĂ© lâabsence de marqueur membranaire universel compromettant lâutilisation de techniques basĂ©es sur la cytomĂ©trie. Les CTC Ă©taient recueillies Ă lâinclusion, au 2Ăšme et 4Ăšme cycles de traitement. GrĂące Ă lâutilisation de critĂšres cytopathologiques, nous avons pu identifier des CTC chez 56 patients (74%). Le taux moyen de CTC Ă©tait de 22/10 mL et le nombre mĂ©dian de 11 CTC /10 mL (0-123 CTC/10 mL). Le nombre de CTC Ă lâinclusion nâĂ©tait corrĂ©lĂ© ni au nombre de sites mĂ©tastatiques, ni au sous type et grade histologique. Il nâĂ©tait pas non plus corrĂ©lĂ© avec la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS) quelque soit le seuil choisi (>=1 CTC ou >=mĂ©diane). De mĂȘme, les patients ayant une diminution du taux de CTC >25% entre le 1er cycle et le 2Ăšme cycle de traitement nâavaient pas une meilleure PFS que ceux ayant une stabilitĂ© ou une augmentation du taux de CTC.Dans une seconde Ă©tude multicentrique, 98 patients atteints de STM avancĂ© ont Ă©tĂ© inclus dans 2 Ă©tudes de profil molĂ©culaire (BIP et STING) : lâADNtc ainsi que les biopsies tissulaires (si prĂ©sentes) ont Ă©tĂ© sĂ©quencĂ©s sur le panel FOUNDATION ONE LIQUID CDx Assay (324 gĂšnes, charge mutationnelle, instabilitĂ© microsatellite). Nous avons pu mettre en Ă©vidence au minimum une altĂ©ration actionnable chez 30 patients (31%). Notre RCP molĂ©culaire a permis lâorientation de 21 patients (21%) vers des thĂ©rapies ciblĂ©es sur ces mutations, 9 (9%) ont Ă©tĂ© inclus dans des essais cliniques. Nous avons par ailleurs analysĂ© le profil molĂ©culaire de 40 patients ayantâun sĂ©quençage ADNtc/biopsie tissulaire. Les biopsies tissulaires de 7 patients n'Ă©taient pas contributives. Nous avons identifiĂ© les mĂȘmes altĂ©rations actionnables dans lâADNtc et le tissu pour 5 patients (15%), aucune pour 17 patients (52%), unnombre plus important sur le tissu que sur lâADNtc chez 10 patients (30%) et plus sur lâADNtc que sur le tissu pour 1 patient (3%).Ce travail reprĂ©sente la premiĂšre Ă©tude prospective Ă©valuant la faisabilitĂ© et lâimpact de la biopsie liquide chez les patients atteints de STM. Nous avons pu montrer dans cette cohorte que contrairement aux rĂ©sultats dâĂ©tudes menĂ©es sur des cancers Ă©pithĂ©liaux, le taux de CTC Ă lâinclusion nâĂ©tait pas corrĂ©lĂ© Ă une meilleure survie et que la dynamique du taux de CTC nâavait pas non plus de valeur prĂ©dictive. Nos rĂ©sultats dĂ©montrent Ă©galement que le sĂ©quençage de lâADNtc pourrait ĂȘtre utilisĂ© Ă visĂ©e thĂ©ranostique pour les STM avancĂ©s.Soft-tissue sarcomas (STS) are a heterogeneous group of rare tumors including more than 70 different substypes. Up to 40% of patients will develop metastatic disease. Patients with advanced STS have palliative purpose: they are generally treated in the same manner with doxorubicin-based chemotherapy. Individual therapy response is monitoring by repeating CT imaging which may represent an important burden for patients with advanced disease.We hypothesized that liquid biopsies are a tool to monitor therapy response and allow the identification of genomic aberrations with potential to influence and personalize therapy. Objectives of this work were to evaluate the prognostic relevance of circulating tumor cells (CTC) and to examine the results of ctDNA testing to evaluate its theragnostic impact, in patients with advanced STS.In a first monocentric study, 76 patients with metastatic sarcomas were prospectively enrolled. CTC were collected at onset, at cycle 2 and at cycle 4 with the ISET method (isolation by size of tumor cells). CTC were detected at baseline in 56 patients (74%). The average and median number of CTC were 22 CTC/10 mL (0â123 and were 11 CTC/10 mL (0â123 CTC/10 mL), respectively. The number of CTC at baseline was not significantly correlated with the number of metastatic sites neither with histological subtype or with histological grade. CTC count at baseline whatever the cut-off used (>=1 CTC or >=median value) was not correlated with PFS neither with OS. Furthermore, patients >=1 CTC before the initiation of therapy but who had decreased > 25% in CTC count at the time of C2 did not experience significantly better PFS.In a second multicentric study, 98 patients with advanced STS have been included in two ongoing institutional molecular profiling studies (BIP, STING) Genomic analysis (ctDNA in all cases and tissue when available) was performed by using the FDA approved Foundation One Liquid CDx Assay (324 genes, tumor mutational burden, microsatellite instability status). 30 (31%) of the total STS cases harbored at least 1 alteration. Overall, the MTB recommended a matched therapy for 21 patients (21%), 9 patients (9%) were treated in a drug-matched clinical trial. 40 patients underwent also NGS of tissue besides ctDNA profiling. Biopsies were no contributive for 7 patients. The number of actionable alterations was similar in 5 (15%), whereas it was higher in tissue than in ctDNA for 10 (30%) patients and in liquid than in tissue for 1 (3%) patient.This study is the first to investigate enumeration of STS CTC in a prospective study. Contrary to what it is observed in several other epithelial studies, the baseline level of CTC was not associated with overall survival and patients with a significant decrease in CTC levels between inclusion to C2 did not exhibit better PFS to those whose CTC remains elevated, suggesting a lack of intrinsic prognostic value.It is also the first study to demonstrate the ability to detect a broad array of therapeutically relevant alterations using ctDNA testing at a significant rate (31%) in patients with STS. These data demonstrate that ctDNA profiling has significant clinical potential in STS
Liquid biopsies in soft-tissue sarcoma : feasibility of detection of circulating tumor cells and DNA and clinical correlations
Les sarcomes des tissus mous (STM) reprĂ©sentent un groupe de tumeurs hĂ©tĂ©rogĂšnes regroupant plus de 70 histotypes diffĂ©rents. Environ 40% des STM traitĂ©s Ă©voluent en situation mĂ©tastatique. MalgrĂ© cette hĂ©tĂ©rogĂ©nĂ©itĂ©, la prise en charge des STM mĂ©tastatiques est la mĂȘme : le plus souvent palliative (mĂ©diane de survie entre 12 et 18 mois) reposant sur une chimiothĂ©rapie par doxorubicine et un monitoring de la maladie par imagerie.Nous avons Ă©mis lâhypothĂšse que les biopsies liquides permettraient de suivre la rĂ©ponse au traitement et orienteraient vers des thĂ©rapies ciblĂ©es chez des patients atteints de STM avancĂ©. Les objectifs de ce travail Ă©taient dâĂ©valuer la faisabilitĂ© et la pertinence pronostique du taux de cellules tumorales circulantes (CTC) et dâĂ©valuer lâimpact thĂ©ranostique du sĂ©quençage de lâADN tumoral circulant (ADNtc) dans cette population de patients.Afin dâĂ©valuer la faisabilitĂ© et lâimpact clinique de la dĂ©tection des CTC, nous avons mis en Ćuvre une Ă©tude prospective (BIP) incluant des patients atteints de STM mĂ©tastatique et dĂ©butant un traitement systĂ©mique. Nous avons inclus 76 patients entre juillet 2017 et dĂ©cembre 2020. Nous avons choisi la technologie ISET basĂ©e sur la taille des cellules Ă©tant donnĂ© lâabsence de marqueur membranaire universel compromettant lâutilisation de techniques basĂ©es sur la cytomĂ©trie. Les CTC Ă©taient recueillies Ă lâinclusion, au 2Ăšme et 4Ăšme cycles de traitement. GrĂące Ă lâutilisation de critĂšres cytopathologiques, nous avons pu identifier des CTC chez 56 patients (74%). Le taux moyen de CTC Ă©tait de 22/10 mL et le nombre mĂ©dian de 11 CTC /10 mL (0-123 CTC/10 mL). Le nombre de CTC Ă lâinclusion nâĂ©tait corrĂ©lĂ© ni au nombre de sites mĂ©tastatiques, ni au sous type et grade histologique. Il nâĂ©tait pas non plus corrĂ©lĂ© avec la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS) quelque soit le seuil choisi (>=1 CTC ou >=mĂ©diane). De mĂȘme, les patients ayant une diminution du taux de CTC >25% entre le 1er cycle et le 2Ăšme cycle de traitement nâavaient pas une meilleure PFS que ceux ayant une stabilitĂ© ou une augmentation du taux de CTC.Dans une seconde Ă©tude multicentrique, 98 patients atteints de STM avancĂ© ont Ă©tĂ© inclus dans 2 Ă©tudes de profil molĂ©culaire (BIP et STING) : lâADNtc ainsi que les biopsies tissulaires (si prĂ©sentes) ont Ă©tĂ© sĂ©quencĂ©s sur le panel FOUNDATION ONE LIQUID CDx Assay (324 gĂšnes, charge mutationnelle, instabilitĂ© microsatellite). Nous avons pu mettre en Ă©vidence au minimum une altĂ©ration actionnable chez 30 patients (31%). Notre RCP molĂ©culaire a permis lâorientation de 21 patients (21%) vers des thĂ©rapies ciblĂ©es sur ces mutations, 9 (9%) ont Ă©tĂ© inclus dans des essais cliniques. Nous avons par ailleurs analysĂ© le profil molĂ©culaire de 40 patients ayantâun sĂ©quençage ADNtc/biopsie tissulaire. Les biopsies tissulaires de 7 patients n'Ă©taient pas contributives. Nous avons identifiĂ© les mĂȘmes altĂ©rations actionnables dans lâADNtc et le tissu pour 5 patients (15%), aucune pour 17 patients (52%), unnombre plus important sur le tissu que sur lâADNtc chez 10 patients (30%) et plus sur lâADNtc que sur le tissu pour 1 patient (3%).Ce travail reprĂ©sente la premiĂšre Ă©tude prospective Ă©valuant la faisabilitĂ© et lâimpact de la biopsie liquide chez les patients atteints de STM. Nous avons pu montrer dans cette cohorte que contrairement aux rĂ©sultats dâĂ©tudes menĂ©es sur des cancers Ă©pithĂ©liaux, le taux de CTC Ă lâinclusion nâĂ©tait pas corrĂ©lĂ© Ă une meilleure survie et que la dynamique du taux de CTC nâavait pas non plus de valeur prĂ©dictive. Nos rĂ©sultats dĂ©montrent Ă©galement que le sĂ©quençage de lâADNtc pourrait ĂȘtre utilisĂ© Ă visĂ©e thĂ©ranostique pour les STM avancĂ©s.Soft-tissue sarcomas (STS) are a heterogeneous group of rare tumors including more than 70 different substypes. Up to 40% of patients will develop metastatic disease. Patients with advanced STS have palliative purpose: they are generally treated in the same manner with doxorubicin-based chemotherapy. Individual therapy response is monitoring by repeating CT imaging which may represent an important burden for patients with advanced disease.We hypothesized that liquid biopsies are a tool to monitor therapy response and allow the identification of genomic aberrations with potential to influence and personalize therapy. Objectives of this work were to evaluate the prognostic relevance of circulating tumor cells (CTC) and to examine the results of ctDNA testing to evaluate its theragnostic impact, in patients with advanced STS.In a first monocentric study, 76 patients with metastatic sarcomas were prospectively enrolled. CTC were collected at onset, at cycle 2 and at cycle 4 with the ISET method (isolation by size of tumor cells). CTC were detected at baseline in 56 patients (74%). The average and median number of CTC were 22 CTC/10 mL (0â123 and were 11 CTC/10 mL (0â123 CTC/10 mL), respectively. The number of CTC at baseline was not significantly correlated with the number of metastatic sites neither with histological subtype or with histological grade. CTC count at baseline whatever the cut-off used (>=1 CTC or >=median value) was not correlated with PFS neither with OS. Furthermore, patients >=1 CTC before the initiation of therapy but who had decreased > 25% in CTC count at the time of C2 did not experience significantly better PFS.In a second multicentric study, 98 patients with advanced STS have been included in two ongoing institutional molecular profiling studies (BIP, STING) Genomic analysis (ctDNA in all cases and tissue when available) was performed by using the FDA approved Foundation One Liquid CDx Assay (324 genes, tumor mutational burden, microsatellite instability status). 30 (31%) of the total STS cases harbored at least 1 alteration. Overall, the MTB recommended a matched therapy for 21 patients (21%), 9 patients (9%) were treated in a drug-matched clinical trial. 40 patients underwent also NGS of tissue besides ctDNA profiling. Biopsies were no contributive for 7 patients. The number of actionable alterations was similar in 5 (15%), whereas it was higher in tissue than in ctDNA for 10 (30%) patients and in liquid than in tissue for 1 (3%) patient.This study is the first to investigate enumeration of STS CTC in a prospective study. Contrary to what it is observed in several other epithelial studies, the baseline level of CTC was not associated with overall survival and patients with a significant decrease in CTC levels between inclusion to C2 did not exhibit better PFS to those whose CTC remains elevated, suggesting a lack of intrinsic prognostic value.It is also the first study to demonstrate the ability to detect a broad array of therapeutically relevant alterations using ctDNA testing at a significant rate (31%) in patients with STS. These data demonstrate that ctDNA profiling has significant clinical potential in STS
Evaluation des biopsies liquides dans les sarcomes des tissus mous : faisabilitĂ© et corrĂ©lation clinique de la dĂ©tection de cellules tumorales circulantes et dâADN tumoral circulant
Soft-tissue sarcomas (STS) are a heterogeneous group of rare tumors including more than 70 different substypes. Up to 40% of patients will develop metastatic disease. Patients with advanced STS have palliative purpose: they are generally treated in the same manner with doxorubicin-based chemotherapy. Individual therapy response is monitoring by repeating CT imaging which may represent an important burden for patients with advanced disease.We hypothesized that liquid biopsies are a tool to monitor therapy response and allow the identification of genomic aberrations with potential to influence and personalize therapy. Objectives of this work were to evaluate the prognostic relevance of circulating tumor cells (CTC) and to examine the results of ctDNA testing to evaluate its theragnostic impact, in patients with advanced STS.In a first monocentric study, 76 patients with metastatic sarcomas were prospectively enrolled. CTC were collected at onset, at cycle 2 and at cycle 4 with the ISET method (isolation by size of tumor cells). CTC were detected at baseline in 56 patients (74%). The average and median number of CTC were 22 CTC/10 mL (0â123 and were 11 CTC/10 mL (0â123 CTC/10 mL), respectively. The number of CTC at baseline was not significantly correlated with the number of metastatic sites neither with histological subtype or with histological grade. CTC count at baseline whatever the cut-off used (>=1 CTC or >=median value) was not correlated with PFS neither with OS. Furthermore, patients >=1 CTC before the initiation of therapy but who had decreased > 25% in CTC count at the time of C2 did not experience significantly better PFS.In a second multicentric study, 98 patients with advanced STS have been included in two ongoing institutional molecular profiling studies (BIP, STING) Genomic analysis (ctDNA in all cases and tissue when available) was performed by using the FDA approved Foundation One Liquid CDx Assay (324 genes, tumor mutational burden, microsatellite instability status). 30 (31%) of the total STS cases harbored at least 1 alteration. Overall, the MTB recommended a matched therapy for 21 patients (21%), 9 patients (9%) were treated in a drug-matched clinical trial. 40 patients underwent also NGS of tissue besides ctDNA profiling. Biopsies were no contributive for 7 patients. The number of actionable alterations was similar in 5 (15%), whereas it was higher in tissue than in ctDNA for 10 (30%) patients and in liquid than in tissue for 1 (3%) patient.This study is the first to investigate enumeration of STS CTC in a prospective study. Contrary to what it is observed in several other epithelial studies, the baseline level of CTC was not associated with overall survival and patients with a significant decrease in CTC levels between inclusion to C2 did not exhibit better PFS to those whose CTC remains elevated, suggesting a lack of intrinsic prognostic value.It is also the first study to demonstrate the ability to detect a broad array of therapeutically relevant alterations using ctDNA testing at a significant rate (31%) in patients with STS. These data demonstrate that ctDNA profiling has significant clinical potential in STS.Les sarcomes des tissus mous (STM) reprĂ©sentent un groupe de tumeurs hĂ©tĂ©rogĂšnes regroupant plus de 70 histotypes diffĂ©rents. Environ 40% des STM traitĂ©s Ă©voluent en situation mĂ©tastatique. MalgrĂ© cette hĂ©tĂ©rogĂ©nĂ©itĂ©, la prise en charge des STM mĂ©tastatiques est la mĂȘme : le plus souvent palliative (mĂ©diane de survie entre 12 et 18 mois) reposant sur une chimiothĂ©rapie par doxorubicine et un monitoring de la maladie par imagerie.Nous avons Ă©mis lâhypothĂšse que les biopsies liquides permettraient de suivre la rĂ©ponse au traitement et orienteraient vers des thĂ©rapies ciblĂ©es chez des patients atteints de STM avancĂ©. Les objectifs de ce travail Ă©taient dâĂ©valuer la faisabilitĂ© et la pertinence pronostique du taux de cellules tumorales circulantes (CTC) et dâĂ©valuer lâimpact thĂ©ranostique du sĂ©quençage de lâADN tumoral circulant (ADNtc) dans cette population de patients.Afin dâĂ©valuer la faisabilitĂ© et lâimpact clinique de la dĂ©tection des CTC, nous avons mis en Ćuvre une Ă©tude prospective (BIP) incluant des patients atteints de STM mĂ©tastatique et dĂ©butant un traitement systĂ©mique. Nous avons inclus 76 patients entre juillet 2017 et dĂ©cembre 2020. Nous avons choisi la technologie ISET basĂ©e sur la taille des cellules Ă©tant donnĂ© lâabsence de marqueur membranaire universel compromettant lâutilisation de techniques basĂ©es sur la cytomĂ©trie. Les CTC Ă©taient recueillies Ă lâinclusion, au 2Ăšme et 4Ăšme cycles de traitement. GrĂące Ă lâutilisation de critĂšres cytopathologiques, nous avons pu identifier des CTC chez 56 patients (74%). Le taux moyen de CTC Ă©tait de 22/10 mL et le nombre mĂ©dian de 11 CTC /10 mL (0-123 CTC/10 mL). Le nombre de CTC Ă lâinclusion nâĂ©tait corrĂ©lĂ© ni au nombre de sites mĂ©tastatiques, ni au sous type et grade histologique. Il nâĂ©tait pas non plus corrĂ©lĂ© avec la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS) quelque soit le seuil choisi (>=1 CTC ou >=mĂ©diane). De mĂȘme, les patients ayant une diminution du taux de CTC >25% entre le 1er cycle et le 2Ăšme cycle de traitement nâavaient pas une meilleure PFS que ceux ayant une stabilitĂ© ou une augmentation du taux de CTC.Dans une seconde Ă©tude multicentrique, 98 patients atteints de STM avancĂ© ont Ă©tĂ© inclus dans 2 Ă©tudes de profil molĂ©culaire (BIP et STING) : lâADNtc ainsi que les biopsies tissulaires (si prĂ©sentes) ont Ă©tĂ© sĂ©quencĂ©s sur le panel FOUNDATION ONE LIQUID CDx Assay (324 gĂšnes, charge mutationnelle, instabilitĂ© microsatellite). Nous avons pu mettre en Ă©vidence au minimum une altĂ©ration actionnable chez 30 patients (31%). Notre RCP molĂ©culaire a permis lâorientation de 21 patients (21%) vers des thĂ©rapies ciblĂ©es sur ces mutations, 9 (9%) ont Ă©tĂ© inclus dans des essais cliniques. Nous avons par ailleurs analysĂ© le profil molĂ©culaire de 40 patients ayantâun sĂ©quençage ADNtc/biopsie tissulaire. Les biopsies tissulaires de 7 patients n'Ă©taient pas contributives. Nous avons identifiĂ© les mĂȘmes altĂ©rations actionnables dans lâADNtc et le tissu pour 5 patients (15%), aucune pour 17 patients (52%), unnombre plus important sur le tissu que sur lâADNtc chez 10 patients (30%) et plus sur lâADNtc que sur le tissu pour 1 patient (3%).Ce travail reprĂ©sente la premiĂšre Ă©tude prospective Ă©valuant la faisabilitĂ© et lâimpact de la biopsie liquide chez les patients atteints de STM. Nous avons pu montrer dans cette cohorte que contrairement aux rĂ©sultats dâĂ©tudes menĂ©es sur des cancers Ă©pithĂ©liaux, le taux de CTC Ă lâinclusion nâĂ©tait pas corrĂ©lĂ© Ă une meilleure survie et que la dynamique du taux de CTC nâavait pas non plus de valeur prĂ©dictive. Nos rĂ©sultats dĂ©montrent Ă©galement que le sĂ©quençage de lâADNtc pourrait ĂȘtre utilisĂ© Ă visĂ©e thĂ©ranostique pour les STM avancĂ©s
Clinical utility of circulating tumor DNA sequencing with a large panel in patients with advanced softâtissue sarcomas
International audienceNo abstract availabl