Resistance is futile: overcoming resistance to targeted therapies in lung adenocarcinoma.

The advent of genomics has led to the identification of specific "driver" mutations in oncogenic kinases, and the development of targeted small molecule inhibitors to block their tumor-driving functions. These specific inhibitors have been a clinical success, and often significantly prolong the lives of individuals with cancer. Inevitably, however, the treated tumors recur as resistance to these targeted therapies develops. Here, we review the major mechanisms by which a cancer cell can evade targeted therapy, focusing on mechanisms of resistance to kinase inhibitors in lung cancer. We discuss the promising concept of rational upfront polytherapy in lung cancer, which involves concurrently targeting multiple proteins in critical signaling pathways in a cancer cell to prevent or delay resistance

Targeting Oncogenic BRAF: Past, Present, and Future.

Identifying recurrent somatic genetic alterations of, and dependency on, the kinase BRAF has enabled a "precision medicine" paradigm to diagnose and treat BRAF-driven tumors. Although targeted kinase inhibitors against BRAF are effective in a subset of mutant BRAF tumors, resistance to the therapy inevitably emerges. In this review, we discuss BRAF biology, both in wild-type and mutant settings. We discuss the predominant BRAF mutations and we outline therapeutic strategies to block mutant BRAF and cancer growth. We highlight common mechanistic themes that underpin different classes of resistance mechanisms against BRAF-targeted therapies and discuss tumor heterogeneity and co-occurring molecular alterations as a potential source of therapy resistance. We outline promising therapy approaches to overcome these barriers to the long-term control of BRAF-driven tumors and emphasize how an extensive understanding of these themes can offer more pre-emptive, improved therapeutic strategies

Non-Canonical Thinking for Targeting ALK-Fusion Onco-Proteins in Lung Cancer.

Anaplastic lymphoma kinase (ALK) gene rearrangements have been identified in lung cancer at 3-7% frequency, thus representing an important subset of genetic lesions that drive oncogenesis in this disease. Despite the availability of multiple FDA-approved small molecule inhibitors targeting ALK fusion proteins, drug resistance to ALK kinase inhibitors is a common problem in clinic. Thus, there is an unmet need to deepen the current understanding of genomic characteristics of ALK rearrangements and to develop novel therapeutic strategies that can overcome ALK inhibitor resistance. In this review, we present the genomic landscape of ALK fusions in the context of co-occurring mutations with other cancer-related genes, pointing to the central role of genetic epistasis (gene-gene interactions) in ALK-driven advanced-stage lung cancer. We discuss the possibility of targeting druggable domains within ALK fusion partners in addition to available strategies inhibiting the ALK kinase domain directly. Finally, we examine the potential of targeting ALK fusion-specific neoantigens in combination with other treatments, a strategy that could open a new avenue for the improved treatment of ALK positive lung cancer patients

ASPETTI CRITICI NEI PROCESSI DI RISANAMENTO E SVILUPPO DURATURO DELLE AZIENDE CONFISCATE ALLA CRIMINALITÀ ORGANIZZATA

Il governo dei patrimoni confiscati alle organizzazioni criminali rappresenta oggi più che in passato un fenomeno che richiede particolare attenzione, non soltanto da parte dei cultori del diritto, ma anche degli studiosi delle scienze aziendali. Diverse sono, infatti, le motivazioni che dovrebbero spingere gli aziendalisti ad approfondire i processi di governo dello sviluppo di tali patrimoni, sempre più spesso costituiti da aziende e non solo da beni immobili. In particolare, dall’analisi del numero delle aziende confiscate alle organizzazioni criminali negli ultimi anni emerge un fenomeno che, seppur di dimensioni contenute , ha fatto registrare una crescita annua media del 15%. Dall’inizio del 2008 al primo settembre del 2011, le aziende confiscate sono passate da 977 a 1.458. Un’altra motivazione è collegata alle problematiche che sorgono nel governo dello sviluppo di un’azienda sottoposta ad un provvedimento di confisca definitiva e alla sua successiva destinazione. In base alle norme vigenti, qualora tali aziende abbiano delle fondate prospettive di continuità dell’attività aziendale possono essere vendute o cedute in affitto, o, in assenza di valide ipotesi di sviluppo futuro, liquidate. Dall’osservazione dei dati sull’andamento delle aziende confiscate si nota una palese difficoltà da parte degli amministratori ad attivare e favorire percorsi di sviluppo sostenibile, in modo da assicurare alle stesse una prospettiva di continuazione dell’attività. Delle 1.377 aziende confiscate al 31 dicembre del 2010, solo 36 (pari al 2,61% del totale) sono state destinate alla vendita o all’affitto. Le restanti aziende o si trovavano già in fase di liquidazione al momento della confisca definitiva, ad esempio, a causa di una sentenza di fallimento, oppure sono state destinate alla liquidazione, in quanto non è stata valutata positivamente l’ipotesi di una continuazione dell’attività. Come si avrà modo di osservare dall’analisi riportata nelle pagine successive, la percentuale di aziende confiscate e destinate a proseguire l’attività aziendale nel corso dell’ultimo triennio non si discosta di molto da quanto rilevato nel 2010. Da una lettura di tali dati si potrebbe concludere che “la confisca di una azienda porta quasi sempre alla sua scomparsa” . Tuttavia, lo stesso fenomeno analizzato nella prospettiva degli studi economico aziendali, secondo la quale le “aziende di qualsiasi tipo” vanno osservate nell’ottica della loro “funzionalità economica duratura” di lungo periodo (focalizzando quindi l’attenzione non tanto sulla crescita dimensionale, quanto sullo sviluppo in senso qualitativo), senza peraltro perdere di vista le caratteristiche che contraddistinguono il “contesto organizzativo” in cui si formano le decisioni e l’ “ambiente rilevante” in cui esse operano , è fonte di diversi interrogativi: - Quali sono le principali cause che determinano l’elevata mortalità delle aziende confiscate? - Esistono delle peculiarità che tendono a far differire le aziende confiscate da quelle non confiscate? E se sì, di che tipo? - Quanto il sistema organizzativo e l’ambiente esterno sono in grado di influenzare i risultati delle aziende confiscate e facilitare/ostacolare la loro successiva destinazione con una prospettiva di sviluppo duraturo? - Qual è il ruolo che l’amministratore delle aziende confiscate è chiamato a svolgere? Come tale figura può contribuire ad attivare dei percorsi di risanamento e sviluppo duraturo di tali aziende? - In un’azienda confiscata, è possibile adottare i modelli concettuali e gli strumenti operativi volti a favorire lo sviluppo duraturo di un’azienda che opera “liberamente” sul mercato? Gli interrogativi sopra riportati fanno parte di una ricerca che è attualmente al suo stadio iniziale. Pertanto, nell’esposizione che segue non tutti i quesiti sopra riportati troveranno una risposta esaustiva. Tuttavia, sulla base di un primo caso di studio, si cercherà di esplicitare alcune ipotesi al cui verificarsi sia riconducibile il successo dei processi di risanamento e sviluppo duraturo delle aziende confiscate alla criminalità organizzata. Nelle pagine seguenti, si cercherà di chiarire innanzitutto il contesto di riferimento, ossia cosa si intende per “azienda confiscata” a titolo definitivo alla criminalità organizzata, le principali norme che ne regolano i meccanismi di funzionamento (gestione e destinazione), nonché l’evoluzione del fenomeno nel corso degli ultimi anni. Successivamente, alla luce di una prima tassonomia delle aziende confiscate proposta, ci si soffermerà su alcune criticità sottostanti ai processi di risanamento e sviluppo duraturo delle aziende confiscate e sul ruolo dell’amministratore. Attraverso l’analisi di un caso aziendale si cercherà, inoltre, di delineare alcuni possibili percorsi orientati a favorire i processi di risanamento e sviluppo duraturo di un’azienda confiscata. Infine, vengono tracciati alcuni possibili interventi volti a favorire la sopravvivenza e lo sviluppo duraturo di tali aziende

Exploring intellectual capital in a call centre through a 'system dynamics' resource based view

This paper examines alternative Intellectual Capital (IC) investment policies in a dynamically com­ plex system in order to explain differences in firm performance. The analysis is supported through the use of a System Dynamics (SD) simulation model. This paper is based on the hypothesis that in order to explain superior performance, it is not sufficient to look at the endowment of strategic resources; it also requires an analysis of the dynamics of resource accumulation and depletion processes, which stem from management policies. To assess the impact of ICon company performance, a conceptual framework and an SD simulation model are developed. Finally, the results from alternative scenarios are presented

Business Intelligence Competencies: Making Healthcare Data Come Alive

Business Intelligence Competencies: Making Healthcare Data Come Alive While a wealth of healthcare related data exists, nurse leaders (NL) have yet to understand its implications and adopt analytical skills to lead in the transformation of care delivery. Information science is at a new frontier for nursing to embrace. It is critical for nursing leadership to advance and support business intelligence (BI) and interactive data visualization (IDV) skills across the organization and advocate for greater engagement of nurses in health system decision making. With these new tools and competencies, nursing and other health professions can innovate best practices, providing enhanced quality, safety, and value in healthcare. The aim of this Doctor of Nursing evidence-based project was to engage NL’s to improve and extend competencies in BI and IDV. A survey was administered to NL’s to assess their knowledge and use of these analytic tools and then guide a process for skill development via two workshops presenting an overview of BI and IDV to NL’s. The use of BI is still in its’ infancy, dashboards tools are beginning to be deployed across healthcare organization, however, data in real time is not readily available, nor is the ability to interact and conduct data discovery. The effectiveness of the education program was evaluated by the attendees’ willingness to participate in workshops covering the basic uses of BI and IDV and understanding of the opportunities to incorporate them into their current leadership role

Un symptóme de greffe á l'intérieur de la littérature algérienne d'expression française: Georges Bataille et Nina Bouraoui.

Sin resume

Two-color ionization of hydrogen by short intense pulses

Photoelectron energy spectra resulting by the interaction of hydrogen with two short pulses having carrier frequencies, respectively, in the range of the infrared and XUV regions have been calculated. The effects of the pulse duration and timing of the X-ray pulse on the photoelectron energy spectra are discussed. Analysis of the spectra obtained for very long pulses show that certain features may be explained in terms of quantum interferences in the time domain. It is found that, depending on the duration of the X-ray pulse, ripples in the energy spectra separated by the infrared photon energy may appear. Moreover, the temporal shape of the low frequency radiation field may be inferred by the breadth of the photoelectron energy spectra.Comment: 12 pages, 8 figure