Klinische und molekulargenetische Charakterisierung der Hämophagozytischen Lymphohistiozytose des Erwachsenen: eine Nationale Registerstudie

Die hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) ist ein potentiell lebensbedrohliches hyperinflammatorisches Syndrom, das bei Erwachsenen meist im Zusammenhang mit einer auslösenden Erkrankung wie Infektionen oder Malignomen auftritt. Unterscheiden lassen sich eine primäre, durch definierte genetische Mutationen in immunregulierenden Genen gekennzeichnete Form (hereditäre HLH) sowie die sekundäre oder erworbene HLH, welche bei Erwachsenen weitaus häufiger auftritt. In der derzeitigen Klassifikation wird als dritte Gruppe zudem die HLH unbekannter Ursache geführt. Der HLH pathophysiologisch zugrunde liegt ein inhärenter (primäre HLH) oder erworbener Immundefekt (sekundäre HLH), in dessen Folge es zu einer ineffektiven Immunantwort und konsekutiv zu einer gesteigerten Zytokinfreisetzung kommt. Das klinische Bild ist variabel, jedoch wird häufig eine Symptomtrias bestehend aus Fieber, Zytopenien und Hepatosplenomegalie beobachtet, zudem weist die schwer verlaufende HLH viele Parallelen zu einer Sepsis auf. Aufgrund der relativen Seltenheit der Erkrankung sind bisher nur wenige Studien für erwachsene Patienten mit (meist sekundärer) HLH publiziert, für Deutschland existieren bisher keine multizentrisch erhobenen Daten. Sowohl für Diagnose als auch für die Therapie der adulten HLH werden daher vornehmlich die Empfehlungen für die primäre HLH, welche meist im Kindesalter manifest wird, in adaptierter Form genutzt. Ein Problem ist die häufig verspätete Diagnosestellung, welche zu der insgesamt schlechten Prognose der Patienten beiträgt. Aufgrund der genannten offenen Fragen wurde am Universitätsklinikum Jena eine Registerdatenbank zur multizentrischen, prospektiven Erfassung von erwachsenen HLH-Patienten etabliert. Im Rahmen des Registers wird zudem eine konsiliarische Beratung angeboten. Ziel des Registers ist neben der besseren Charakterisierung der HLH bei Erwachsenen auch die Erhöhung der Vigilanz für dieses seltene Krankheitsbild. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, multizentrisch Daten zu Epidemiologie, klinischer Präsentation, Laborcharakteristika, eingesetzten Therapien sowie Behandlungs-ergebnissen zu erheben und zu analysieren. Untersucht werden sollte insbesondere, welche Faktoren ein schlechteres Gesamtüberleben bedingen. Außerdem sollte unter Einbeziehung von Vergleichsstudien untersucht werden, inwiefern die derzeit Zusammenfassung 7 genutzten Diagnosekriterien auch für die adulte HLH geeignet sind. Für ausgewählte Patienten erfolgte die Sanger-Sequenzierung der kodierenden Abschnitte des Perforin-Gens unter der Frage, ob sich auch bei Erwachsenen mit HLH Mutationen in diesem immunregulierenden Gen finden lassen, welche möglicherweise einen Einfluss auf die Pathogenese der HLH haben

In Vivo Emergence of UL56 C325Y Cytomegalovirus Resistance to Letermovir in a Patient with Acute Myeloid Leukemia after Hematopoietic Cell Transplantation

CMV associated tissue-invasive disease is associated with a considerable risk of morbidity and mortality after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). Recently, the terminase inhibitor letermovir (LMV) has been approved for prophylaxis of CMV infection in HSCT. We hereby report a 60-year-old female experiencing CMV reactivation after HSCT in a CMV seronegative donor-constellation. Due to ongoing elevated CMV viral load and drug-associated myelosuppression, which prevented ganciclovir therapy, treatment was replaced by foscarnet. Due to nephrotoxicity, foscarnet was switched to LMV. The patient developed skin GvHD and prednisolone was started. Subsequently, CMV viremia worsened despite LMV therapy. Genotyping revealed the mutation C325Y of the CMV UL56 terminase being associated with high-level resistance against LMV. Prolonged uncontrolled low-level viremia due to prednisolone treatment may have favored the selection of drug-resistant CMV. Despite the excellent toxicity profile of LMV, physicians should be aware of risk factors for the emergence of resistance

Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)

Die Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) und das Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS-HLH) sind hyperferritinämische Hyperinflammationssyndrome. Sie sind gekennzeichnet durch einen Zytokinsturm aberrant aktivierter Makrophagen und T-Zellen. Die namengebende Hämophagozytose in Knochenmark, Lymphknoten oder Milz ist nicht bei allen Patienten nachweisbar. Der primären (genetischen) Form, welche in der Regel bei Kindern anzutreffen ist, liegen Genmutationen zugrunde, welche zu einer veränderten Funktion zytotoxischer T- und NKZellen sowie einer gestörten Immunregulation führen. Erwachsene haben fast immer eine sekundäre (erworbene) HLH, die durch Infektionen, Malignome oder autoinflammatorische und autoimmunologische Krankheiten ausgelöst wird. Die Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie wurden systematisch in der Pädiatrie durch prospektive Studien entwickelt. Sie werden in angepasster Form auch bei erwachsenen HLH-Patienten angewendet, sind hier jedoch nur kasuistisch validiert. Die Erkrankung ist lebensbedrohlich und macht eine rasche Diagnosestellung und Therapieeinleitung erforderlich. Das klinische Bild unterscheidet sich häufig kaum von einer Sepsis, wobei die klinische Ausprägung und der Verlauf heterogen sind. Die vorliegende Leitlinie gibt einen Überblick über Grundlagen und klinische Phänotypen des Syndroms und beschreibt die notwendige Diagnostik und differenzierte Therapiealgorithmen