A mozgató működésekért felelős gerincvelői neuronhálózatok morfológiai, fiziológiai vizsgálata és számítógépes szimulációja = Morphological, physiological investigations and computer simulation of spinal neuronal network involved in locomotion.

1. Fiziológiai kísérletekben jelentős különbségeket találtak propriospinalis axon - motoneuron (MN) kapcsolatokban a MN-ból elvezetett EPSP amplitúdójában a béka gerincvelőben. Modellkísérletekkel bizonyítottuk, hogy a kapcsolatok között mért eltéréseket több tényező magyarázhatja: a szinapszisok elhelyezkedése, a dendrit kitüremkedések, nem-lineáris PSP szummáció illetve a PSP-ok szómára érkezéséhez szükséges késési idők eltérései. 2. A Xenopus embrió úszómozgásáért felelős központi ritmusgeneráló hálózatában azt vizsgáltuk, hogyan vezethet egy rövid inger hosszú ideig tartó úszó mozgáshoz. Az utóagy-gerincvelő határának populációs modelljében azt találtuk, hogy az utóagyi neuronok közötti reciprok serkentő kapcsolatok felelősek lehetnek az említett jelenségért. Elképzelésünket a kísérletes eredmények megerősítik. 3. Patkány gerincvelőben vizsgáltuk a cink kolokalizációját gátló aminosavakkal. Eredményeink azt mutatták, hogy a gerincvelőben a cink tartalmú terminálisok elsősorban gátló karakterűek, amelyekben a GABA és glicin is megtalálható. 4. Újszülött patkány gerincvelőben elemeztük a commissuralis interneuronok (CIN) neurokémiai sajátságait és szinaptikus kapcsolatait. A jelölt CIN terminálisok több mint fele tartalmazott gátló aminosavat, míg a glutamátot tartalmazó terminálisok aránya 27% volt. A jelölt CIN terminálisok közvetlen kapcsolatot képeztek az ellenoldali motoneuronokkal és CIN-okkal. | 1. We investigated the postsynaptic factors that may contribute the high variability of synaptic efficacy in monosynaptically connected propriospinal axon-motoneuron pairs in the spinal cord of frog. We proved that differences in location of these synapses, dendritic protrusions, non-linear summation of PSPs, sizes of time windows for effective temporal summation and differences in delays of arrivals of PSPs to soma are all factors that may differentiate between high and low efficacy single fiber propriospinal connections found experimentally. 2. The central pattern generator for swimming in the Xenopus tadpole was investigated to find out how a brief stimulus can lead to prolonged swimming. By using large-scale population model of the hindbrain-spinal cord junction we found that reciprocal excitatory connections among hindbrain neurons may be responsible for this phenomenon. Our proposal has strong experimental support. 3. Colocalization of zinc with inhibitory neurotrasmitters was investigated in the rat spinal cord. 70% of zinc-containing terminals showed immunoreactivity for GABA and glycine. 4. In neonatal rats we investigated the axonal projection and neurotransmitter properties of spinal commissural interneurons (CIN). About half of the labelled CIN terminals contained GABA or glycine and one third proved to be excitatory. Many of CIN terminals made close appositions with motor neurons and also with CINs on the opposite side of the spinal cord

Bearberry in the treatment of acute uncomplicated cystitis (BRUMI) : protocol of a multicentre, randomised double-blind clinical trial

Bearberry (Arctostaphylos uva-ursi) leaf is available as a treatment of uncomplicated cystitis in several European countries. The antimicrobial activity of its extracts and some of its individual constituents has been observed in vitro; however, the efficacy of bearberry compared with standard antimicrobial therapy has not been assessed yet.The objective of the study is to assess the safety and non-inferiority of bearberry as an alternative therapy in the treatment of acute uncomplicated cystitis in comparison with standard antibiotic therapy (fosfomycin).This is a randomised controlled double-blinded multicentre trial. Eligible patients will be premenopausal women with a sum score of ≥6 for the typical acute uncomplicated cystitis symptoms (frequency, urgency, painful urination, incomplete emptying, suprapubic pain and visible haematuria) reported on the Acute Cystitis Symptom Score (ACSS) typical domain and pyuria. Patients will be randomly assigned to receive 3 g single dose of fosfomycin powder and two placebo tablets three times a day for 7 days or B a single dose of placebo powder and two tablets containing a dry extract of Uvae ursi folium. At least 504 patients (allocated as 1:1) will need to be enrolled to access non-inferiority with a non-inferiority limit of 14% for the primary endpoint.Improvement of symptoms of uncomplicated cystitis (based on the ACSS score) at day 7 is defined as the primary endpoint, whereas several secondary endpoints such as the number and ratio of patients with bacteriuria at day 7, frequency and severity of side effects; recurrence of urinary tract infection, concurrent use of other over the counter (OTC) medications and food supplements will be determined to elucidate more detailed differences between the groups. The number of recurrences and medications taken for treatment will be monitored for a follow-up period of 90 days (80-100 days).This study has been approved by the Scientific and Research Ethics Committee of the Hungarian Medical Research Council (IV/4225-1/2021/EKU). The results will be disseminated by publication of peer-reviewed manuscripts.NCT05055544

Fusarium és Sarocladium okozta fertőzések szemészeti vonatkozásai és azok kezelése

Absztrakt: A Fusarium-, Acremonium- és Sarocladium-gombafajok nevezéktana 2017-ben megváltozott. A morfológiailag homogén, de filogenetikailag heterogén fajokat, illetve fajkomplexeket ma már nukleinsav-összetételük szerint a MALDI–TOF MS-vizsgálat segítségével el lehet különíteni. Ez indokolta a taxonómiai besorolás módosítását. Közleményünkben a Fusarium- és Sarocladium-fajok okozta szaruhártya-gyulladás (keratitis) klinikai lefolyását ismertetjük, összefoglaljuk a diagnosztikus és kezelési lehetőségeket. Mindezek jelentős kihívást jelentenek a szemorvos számára. Súlyos szövődményekhez vezet a késői felismerés és kezelés, a folyamat gyors progressziója, a kórokozó átjutása a Descemet-membránon, a gombaellenes terápia korlátozott hozzáférhetősége és penetrációja, valamint a gyakori terápiarezisztencia. A diagnózis felállításához az anamnézisben szereplő trauma vagy kontaktlencse-viselés, PCR és MALDI–TOF MS-vizsgálat, konfokális mikroszkópia, a minta mikrobiológiai tenyésztése és a gyulladás területéből vett citológiai minta mikroszkópos vizsgálata vezet. A primeren választandó konzervatív terápia a lokálisan alkalmazott 5%-os natamicin, illetve esetenként érzékenység meghatározását követően az 1%-os vorikonazol vagy 0,15–0,25%-os amfotericin B szemcsepp, ezenkívül a 0,02%-os polihexametilén-biguanid (PHMB) szemcsepp használatának sikeréről is beszámoltak. Fusarium okozta keratitisben napi 2 × 200 mg vorikonazol tabletta adása is javasolt lehet. Terápiarezisztens esetekben korai, széles átmérőjű perforáló keratoplasztika (PKP) végzendő, épben történő trepanációval. Megkésett diagnózis és specifikus kezelés esetén a gombafonalaknak a Descemet-membránon történt átjutásával az esetek mintegy negyedében a látás elvesztése és a szemgolyó eltávolítása következik be. Jelen közleményünk öt, Fusarium- és Sarocladium-fajok okozta keratitis klinikai lefolyásának változatosságát is bemutatja. Orv Hetil. 2019; 160(1): 2–11. | Abstract: Since 2017, the nomenclature of Fusarium, Acremonium and Sarocladium species have changed, as these morphologically homogeneous, but phylogenetically heterogeneous species and species complexes may be differentiated using MALDI–TOF MS examination, analyzing nucleotic sequences. This resulted in taxonomical changes. We summarize the clinical course, diagnostic and therapeutic options of keratitis caused by Fusarium and Sarocladium. The challenge of Fusarium and Sarocladium keratitis management for an ophthalmologist lies in delayed diagnosis and therapy, fulminant progression and penetration of the Descemet’s membrane, restricted availability, poor penetration of antifungal agents and therapy resistance. The diagnosis is based on the clinical history of corneal trauma or contact lens wear, PCR and MALDI–TOF MS, confocal microscopic examination, microbiological culture and light-microscopic analysis of corneal scrapings. As primary conservative treatment, 5% natamycin eye drops have to be used and with results of an antimycogram, topical 1% voriconazole or 0.15–0.25% amphotericin B, in some cases 0.02% polyhexamethylene-biguanide (PHMB) may be applied. Fusarium keratitis may benefit from additional 2 × 200 mg oral voriconazole treatment, daily. In therapy resistant cases, early, large diameter penetrating keratoplasty (PKP) has to be performed, with complete removal of the infected area. With late diagnosis, delayed specific treatment and surgery, mycotic hyphae may penetrate the Descemet’s membrane, leading to the loss of vision and enucleation in about every fourth patient. In our paper, we also present the heterogeneous clinical history of five Fusarium and Sarocladium keratitis cases. Orv Hetil. 2019; 160(1): 2–11

Ionic mechanisms limiting cardiac repolarization-reserve in humans compared to dogs.

The species-specific determinants of repolarization are poorly understood. This study compared the contribution of various currents to cardiac repolarization in canine and human ventricle. Conventional microelectrode, whole-cell patch-clamp, molecular biological and mathematical modelling techniques were used. Selective IKr block (50–100 nmol l−1 dofetilide) lengthened AP duration at 90% of repolarization (APD90) >3-fold more in human than dog, suggesting smaller repolarization reserve in humans. Selective IK1 block (10 μmol l−1 BaCl2) and IKs block (1 μmol l−1 HMR-1556) increased APD90 more in canine than human right ventricular papillary muscle. Ion current measurements in isolated cardiomyocytes showed that IK1 and IKs densities were 3- and 4.5-fold larger in dogs than humans, respectively. IKr density and kinetics were similar in human versus dog. ICa and Ito were respectively ∼30% larger and ∼29% smaller in human, and Na+–Ca2+ exchange current was comparable. Cardiac mRNA levels for the main IK1 ion channel subunit Kir2.1 and the IKs accessory subunit minK were significantly lower, but mRNA expression of ERG and KvLQT1 (IKr and IKsα-subunits) were not significantly different, in human versus dog. Immunostaining suggested lower Kir2.1 and minK, and higher KvLQT1 protein expression in human versus canine cardiomyocytes. IK1 and IKs inhibition increased the APD-prolonging effect of IKr block more in dog (by 56% and 49%, respectively) than human (34 and 16%), indicating that both currents contribute to increased repolarization reserve in the dog. A mathematical model incorporating observed human–canine ion current differences confirmed the role of IK1 and IKs in repolarization reserve differences. Thus, humans show greater repolarization-delaying effects of IKr block than dogs, because of lower repolarization reserve contributions from IK1 and IKs, emphasizing species-specific determinants of repolarization and the limitations of animal models for human disease

The Effect of SEA0400 on the Calcium Handling of Mammalian Ventricular Myocytes

A nátrium-kalcium cseremechanizmus (NCX) központi szerepet játszik a szívizomsejtek Ca2+-homeosztázisában, a Ca2+-elimináció legfontosabb celluláris mechanizmusa. Patológiás körülmények között szerepet játszik életveszélyes szívritmuszavarok kialakulásában. Az NCX szelektív gátlásával ezen aritmiák kialakulása megelőzhető. Az irodalomban eddig sokféle NCX-gátlót leírtak, de szinte valamennyiről bebizonyosodott, hogy megfelelő szelektivitás hiányában terápiás felhasználásra csak korlátozott mértékben lehetnek alkalmasak. A közelmúltban szintetizált SEA0400 kódjelű új NCX-gátló molekulát az irodalmi adatok szerint szelektívnek és terápiásan ígéretesnek tartják. Kísérleteink során célul tűztük ki, hogy megvizsgáljuk a SEA0400 hatását a felszíni membrán ionáramaira valamint az intracelluláris Ca2+-tranziens és a kontraktilis válasz sajátságaira abból a célból, hogy meghatározzuk a SEA0400 terápiás hatásainak lehetséges mechanizmusait, továbbá megállapítsuk, hogy mennyire tekinthető a vegyület szelektív NCX-blokkolószernek. Kísérleteinkhez olyan preparátumokat választottunk (kutyából izolált kamrai szívizomsejtek és tengerimalac dobogó szíve), amelyek elektrofiziológiai sajátságai nagymértékben hasonlítanak a humán kamrai szívizoméhoz. Vizsgálatainkat elektrofiziológiai (patch-clamp) és optikai (fluorimetria) módszerekkel végeztük. Megállapítottuk, hogy: 1. Langendorff szerint perfundált tengerimalac szíven és kutya bal kamrájából származó szívizomsejteken a SEA0400 nem befolyásolta sem a [Ca2+]i-tranziens amplitúdóját, sem a bal kamrai nyomást, illetve a sejtrövidülést. 2. A SEA0400 nem befolyásolta sem a HSR vezikulákból történő Ca2+-felszabadulást, sem az LSR vezikulákba történő Ca2+-felvételt, sem a RyR2 receptorok kapuzási sajátságait, sem a szívizomsejtek kontraktilis fehérjéinek Ca2+-érzékenységét. 3. A SEA0400 kutya bal kamrájából származó szívizomsejteken koncentráció-függő módon gátolta mind a befelé irányuló, mind pedig a kifelé irányuló NCX-áramot. A SEA0400 erősebb gátló hatást fejtett ki a kifelé irányuló, mint a befelé irányuló NCX-áramra, hatását csökkentette az intracelluláris Ca2+-koncentráció emelkedése. 4. A SEA0400 koncentráció-függő módon gátolta az L-típusú Ca2+-áramot is, de egy nagyságrenddel magasabb félhatásos koncentrációban, mint az NCX-áramot. Eredményeink alapján úgy gondoljuk, hogy szubmikromólos koncentrációban alkalmazva a SEA0400 egy olyan viszonylag szelektív NCX-gátló molekula, amely speciális tulajdonságainak köszönhetően (Ca2+-függő, dominánsan reverse mode gátlás) nem vezet a sejtek Ca2+-mal való túltöltődéséhez. Magasabb koncentrációnál a fokozódó NCX-gátlást jól kompenzálja az ICa,L szintén növekvő gátlása, amely megóvja a sejtet a Ca2+-mal való túltöltődéstől. Ilymódon válik lehetségessé az NCX-et hatékonyan blokkolni anélkül, hogy fokoznánk a sejtek Ca2+-terhelését. A SEA0400-nak fenti tulajdonságai alapján várhatóan az iszkémia/reperfúzióval együttjáró kóros állapotok kezelésében lehet szerepe. ----- The Na+/Ca2+ exchanger (NCX) plays a central role in Ca2+ handling of myocytes, it is the most important cellular mechanism in Ca2+ elimination. Among pathological circumstances it plays a role in the development of life threatening arrhythmias. With the selective blocking of NCX we can prevent the development of these arrhythmias. Many NCX blockers have been described in the literature, but all of them have proved to be applicable only to a limited extent for therapeutic application because of the absence of effective selectivity. According to studies the new NCX blocking molecule with a code number SEA0400, that has been recently syntetised, is held to be selective and therapeutically promising. In the course of our experiments it was our aim to investigate the effect of SEA0400 on the surface membrane ionic currents, on the intracellular Ca2+ transient and on the features of the contractile answer in order to define the probable mechanism of the therapeutic effects of SEA0400, and in order to decide to what extent can we judge the compound to be a selective NCX-blocker. For our examinations we chose such preparates (cardiac myocytes isolated from canine and throbing guinea pig heart), which are very similar to human myocytes. We carried out our examinations with electrophysiological (patch-clamp) and optical (fluorimetric) methods. We established the following results: 1. The SEA0400 did not modify the amplitude of Ca2+ transient neither did it modify the left ventricular pressure or the cell shortening in myocytes from Langendorff-perfused guinea pig heart and canine left ventricule. 2. The SEA0400 failed to effect the Ca2+ release from HSR vesicules, the Ca2+ uptake from LSR vesicules, the gating features RyR2 receptors and Ca2+ sensibility of the concractile proteins of myocytes. 3. The SEA0400 blocked both the inward and the outward NCX current in a concentration-dependent manner on myocytes from canine left ventricule. The SEA0400 induced a stronger blocking effect on the outward than on the inward NCX current, the increased intracellular Ca2+ concentration decreased its effect. 4. The SEA0400 blocked the L-type Ca2+ current in a concentration-dependent manner in ten times bigger quantity of concentration than the NCX current. On the basis of our results we think that applied in submicromolic concentration SEA0400 is such a relatively selective NCX-blocking molecule, which does not lead to the overloading of the cells with Ca2+ due to its special features (Ca2+ dependent dominantly reverse mode blocking). With higher concentration the increased NCX blocking is well compensated by the also increased blocking of ICaL, which protects the cell from being overloaded by Ca2+. Thus it is possible to block NCX effectively without increasing the Ca2+ loading of the cells. Due to the above mentioned features of SEA0400 it can play a major role in the therapy of pathological states of ischaemia/reperfusion

Newer, Older, and Alternative Agents for the Eradication of <i>Helicobacter pylori</i> Infection: A Narrative Review

Although discovered 40 years ago, Helicobacter pylori infection is still raising diagnostic and therapeutic problems today. The infection is currently managed based on statements in several guidelines, but implementing them in practice is a long process. Increasing antibiotic resistance and weak compliance of the patients limit the efficacy of eradication regimens, leaving much room for improvement. Third-generation proton pump inhibitors have added little to the results of the first two generations. Potassium-competitive acid blockers have a stronger and longer inhibitory action of acid secretion, increasing the intragastric pH. They obtained superior results in eradication when compared to proton pump inhibitors. Instead of innovative antibiotics, derivatives of existing antimicrobials were developed; some new fluoroquinolones and nitazoxanide seem promising in practice, but they are not recommended by the guidelines. Carbonic anhydrase inhibitors have both anti-secretory and bactericidal effects, and some researchers are expecting their revival in the treatment of infection. Capsules containing components of the eradication regimens have obtained excellent results, but are of limited availability. Probiotics, if containing bacteria with anti-Helicobacter pylori activity, may be useful, increasing the rates of eradication and lowering the prevalence and severity of the side effects

SEA0400 fails to alter the magnitude of intracellular Ca2+ transients and contractions in Langendorff-perfused guinea pig heart

SEA0400 is a recently developed inhibitor of the Na+/Ca2+ exchanger (NCX) shown to suppress both forward and reverse mode operation of NCX. Present experiments were designed to study the effect of partial blockade of NCX on Ca handling and contractility in Langendorff-perfused guinea pig hearts loaded with the fluorescent Ca-sensitive dye fura-2. Left ventricular pressure and intracellular calcium concentration ([Ca2+](i)) were synchronously recorded before and after cumulative superfusion with 0.3 and 1 mu M SEA0400. SEA0400 caused no significant change in the systolic and diastolic values of left ventricular pressure and [Ca2+](i). Accordingly, pulse pressure and amplitude of the [Ca2+](i) transient also remained unchanged in the presence of SEA0400. SEA0400 had no influence either on the time required to reach peak values of pressure and [Ca2+](i) or on half relaxation time. On the other hand, both 0.3 and 1 mu M SEA0400 significantly increased the decay time constant of [Ca2+](i) transients, obtained by fitting its descending limb between 30% and 90% of relaxation, from 127+/-7 to 165+/-7 and 177+/-14 ms, respectively (P < 0.05, n = 6). In contrast to the guinea pig hearts, rat hearts responded to SEA0400 treatment with increased [Ca2+](i) transients and contractility. These interspecies differences observed in the effect of SEA0400 can be explained by the known differences in calcium handling between the two species