Assoziationsstudie zur genetischen Determiniertheit von elementarer motorischer Schnelligkeit

Die elementare motorische Schnelligkeit beschreibt einen Teil der motorischen Schnelligkeit. Im Vergleich zur komplexen motorischen Schnelligkeit ist sie unabhängig von der ausgeübten Sportart und lässt sich über vier Dimensionen charakterisieren: Reaktionsschnelligkeit, Schnelligkeit bei zyklischen Bewegungen (Frequenzschnelligkeit), Schnelligkeit bei azyklisch reaktiven Bewegungen (Schnelligkeit im Dehnungs‐Verkürzungs-Zyklus) und Schnelligkeit von willkürlich initiierbaren Bewegungen (Kontraktionsschnelligkeit). Aufgrund der enormen Bedeutung der Schnelligkeit, sowohl für den Leistungs- als auch für den Gesundheitssport ist die weitere Aufklärung der Einflussfaktoren und des Charakters der elementaren motorischen Schnelligkeit von großem Interesse. Ziel dieser Arbeit war es demzufolge, in einer Assoziationsstudie Kandidatengene bzw. genetische Marker zu finden, die mit einer erhöhten Schnelligkeit in den einzelnen durchgeführten Tests assoziieren und so Aussagen über den Charakter der elementaren Schnelligkeit zu ermöglichen. Auch sollte sie zur Schnellkraft hinabgegrenzt werden können. Dies könnte zur verbesserten Trainierbarkeit von Schnelligkeit führen. Dabei ist zu erwähnen, dass dies die erste Arbeit ist, die sich mit dem Phänotyp der elementaren motorischen Schnelligkeit und seinem genetischen Profil beschäftigt. Die Auswahl der Kandidatengene bzw. der genetischen Marker erfolgte aufgrund bereits bekannter Assoziationen von - mit der elementaren motorischen Schnelligkeit - ähnlichen Phänotypen (z.B. ACTN3 oder ACE) oder aufgrund der biologischen Funktionen des entsprechenden Proteins (z.B. DCDC2 oder PLP1). Im ersten Schritt erfolgte dabei der Aufbau einer Phänotyp-Genotyp-Datenbank. Die DNA-Proben wurden hinsichtlich ausgewählter genetischer Marker genotypisiert und anschließend statistisch ausgewertet. Dabei wurde nach Assoziationen zwischen der Häufigkeit eines SNPs (single nucleotide polymorphism) und der Schnelligkeitsleistung in den verschiedenen, durchgeführten Tests gesucht. Zur Erfassung des Phänotyps wurde auf eine bereits bestehende bzw. parallel zu der Arbeit erstellte Testbatterie aus der Sportwissenschaftlichen Fakultät der Universität Leipzig zurückgegriffen. Die Genotypisierung der Polymorphismen erfolgte nach dem Taq Man® Genotyping Protokoll, die Ins/Del im ACE-Gen wurde mit Hilfe der Polymerase-Kettenreaktion mit anschließender Visualisierung in der Gelelektrophorese in einem Agarosegel untersucht. Die statistische Auswertung erfolgte unter Benutzung der linearen Regressionsanalyse. Dabei wurde die multivariate lineare Beziehung zwischen dem Genotyp und den einzelnen Parameter der durchgeführten sportmotorischen Tests untersucht. Alle Ergebnisse sind dabei ohne Bonferroni-Korrektur auf multiples Testen angegeben, die Assoziationen sind also nur nominal (p≤0,05). Die gefundenen Assoziationen sind dabei zusammengefasst in Tab. 17 dargestellt. Auffallend ist, dass sich viele Assoziationen auf Schnellkraftparameter beziehen. Dies könnte ein Hinweis sein, die Auswahl der Kandidatengene entsprechend anzupassen. Die meisten Assoziationen finden sich für den SNP rs793834 des DCDC2-Gens, jedoch werden alle assoziierten Parameter der Schnellkraft zugeordnet (vgl. Tab. 17). Dieser SNP ist bekannt durch seine Assoziation des T-Allels mit signifikant weniger Volumen an weißer Substanz in der linken temporoparietalen Partie, sowie einem dickeren Kortex im linken Gyrus supramarginalis und im lateralen occipital Kortex. Dennoch wäre es von Interesse herauszufinden, ob dieser SNP zu ähnlichen strukturellen Veränderungen in Gehirnregionen führt, denen ein Einfluss auf die motorische Schnelligkeit zugeschrieben wird. Kritisch zu hinterfragen ist jedoch die statistische Power dieser Studie. Bedingt durch die, für genetische Studien, geringe Probandenzahl sowie die noch nicht abschließend geklärte Validität und Reliabilität der sportmotorischen Tests. So konnte kein SNP der Bonferoni-Korrektur standhalten. Jedoch lassen sich basierend auf diesen Ergebnissen neue Ansätze zur Ergründung der elementaren motorischen Schnelligkeit finden (Erweiterung des Kandidatengen-Pools, Vergrößerung der Kohorte).:Inhaltsverzeichnis 1 Abkürzungsverzeichnis 2 1. Einführung 4 1.1 Die elementare motorische Schnelligkeit 5 1.1.1 Erscheinungsformen der elementaren motorischen Schnelligkeit 6 1.2 Physiologie von motorischer Schnelligkeit, verglichen mit Ausdauer, Kraft und Schnellkraft 7 1.3 Genetik der elementaren motorischen Schnelligkeit 9 1.4 Strategien zur Identifizierung von Genen mit sportbezogenem Phänotyp 9 1.4.1 Genomweite Studien: Kopplungsstudien 10 1.4.2 Genomweite Studien: Assoziationsstudien (GWAS) 10 1.4.3 Kandidatengen-Ansätze 12 1.5 Kandidatengene der elementaren motorischen Schnelligkeit 14 2. Aufgabenstellung 16 2.1 Aufbau einer DNA-Datenbank 17 2.2 Genotypisierung 17 2.3 Statistische Analysen 17 3. Materialien und Methoden 18 3.1 Probanden 18 3.2 Phänotypisierung: Diagnostik der elementaren motorischen Schnelligkeit 18 3.3 Blutproben 20 3.4 Genotypisierung 20 3.5 Statistische Auswertungen 25 4. Ergebnisse 25 4.1 Assoziationsanalysen des R577X Polymorphismus (rs1815739) im ACTN3-Gen mit quantitativen Merkmalen der elementaren motorischen Schnelligkeit 25 4.2 Assoziationsanalysen des Val66Met Polymorphismus (rs6265) im BDNF-Gen mit quantitativen Merkmalen der elementaren motorischen Schnelligkeit 27 4.3. Assoziationsanalysen des rs793834 Polymorphismus sowie des rs9460980 Polymorphismus im DCDC2-Gen mit quantitativen Merkmalen der elementaren motorischen Schnelligkeit 29 4.4 Assoziationsanalysen des rs475827 Polymorphismus im PLP1-Gen mit quantitativen Merkmalen der elementaren motorischen Schnelligkeit 34 4.5 Assoziationsanalysen des 287 bp Del/Ins Polymorphismus (Del/Ins) im ACE Gen mit quantitativen Merkmalen der elementaren motorischen Schnelligkeit 36 4.6 Assoziationsanalysen des rs10492096 Polymorphismus im VAMP 1/TAPBPL-Genlocus mit quantitativen Merkmalen der elementaren motorischen Schnelligkeit 37 4.7 Assoziationsanalysen des rs1800169 Polymorphismus im CNTF-Gen mit quantitativen Merkmalen der elementaren motorischen Schnelligkeit 38 5. Diskussion 38 6. Zusammenfassung der Arbeit 44 Literaturverzeichnis 47 Anlagen 59 Selbstständigkeitserklärung 62 Lebenslauf 63 Publikationen und Präsentationen 65 Danksagung 6

Learning-based control safeguarded by robust funnel MPC

Recently, a two component MPC scheme was introduced, consisting of pure feedback control (funnel control) and model-based predictive control (funnel MPC). It achieves output tracking of a given reference signal with prescribed performance of the tracking error for a class of unknown nonlinear systems. Relying on the feedback controller's ability to compensate for tracking errors even in the presence of noise and uncertainties, this control structure is robust with respect to model-plant mismatches and bounded disturbances. In the present article, we extend this control structure by a learning component in order to adapt the underlying model to the system data and hence to improve the contribution of MPC. Since the combined control scheme robust funnel MPC is inherently robust with respect to model-plant mismatches and the evolution of the tracking error in the prescribed performance funnel is always guaranteed, the additional learning component is able to perform the learning task online without an initial model or offline training

PAGE4 Positivity Is Associated with Attenuated AR Signaling and Predicts Patient Survival in Hormone-Naive Prostate Cancer

Aberrant activation of the androgen receptor (AR) plays a key role during prostate cancer (PCa) development and progression to castration-resistant prostate cancer (CR-PCa) after androgen deprivation therapy, the mainstay systemic treatment for PCa. New strategies to abrogate AR activity and biomarkers that predict aggressive tumor behavior are essential for improved therapeutic intervention. PCa tissue microarrays herein reveal that prostate-associated gene 4 (PAGE4), an X-linked cancer/testis antigen, is highly up-regulated in the epithelium of preneoplastic lesions compared with benign epithelium, but subsequently decreases with tumor progression. We show that AR signaling is attenuated in PAGE4-expressing cells both in vitro and in vivo, most likely via impaired androgen-induced AR nuclear translocation and subsequently reduced AR protein stabilization and phosphorylation at serines 81 and 213. Consistently, epithelial PAGE4 protein levels inversely correlated with AR activation status in hormone-naive and CR-PCa clinical specimens. Moreover, PAGE4 impaired the development of CR-PCa xenografts, and strong PAGE4 immunoreactivity independently predicted favorable patient survival in hormone-naive PCa. Collectively, these data suggest that dysregulation of epithelial PAGE4 modulates AR signaling, thereby promoting progression to advanced lethal PCa and highlight the potential value of PAGE4 as a prognostic and therapeutic target

Co-Oxidative Transformation of Piperine to Piperonal and 3,4-Methylenedioxycinnamaldehyde by a Lipoxygenase from Pleurotus sapidus

The valuable aroma compound piperonal with its vanilla-like olfactory properties is of high interest for the fragrance and flavor industry. A lipoxygenase (LOXPsa1) of the basidiomycete Pleurotus sapidus was identified to convert piperine, the abundant pungent principle of black pepper (Piper nigrum), to piperonal and a second volatile product, 3,4-methylenedioxycinnamaldehyde, with a vanilla-like odor through an alkene cleavage. The reaction principle was co-oxidation, as proven by its dependence on the presence of linoleic or α-linolenic acid, common substrates of lipoxygenases. Optimization of the reaction conditions (substrate concentrations, reaction temperature and time) led to a 24-fold and 15-fold increase of the piperonal and 3,4-methylenedioxycinnamaldehyde concentration using the recombinant enzyme. Monokaryotic strains showed different concentrations of and ratios between the two reaction products