Вторые первичные опухоли у онкологических больных: лекарственный канцерогенез в онкологии

Cytostatic drugs used in chemotherapy cause secondary tumors in some patients cured of the antecedent neoplasm. Thus the incidence of second neoplasia for cancer survivors compared with the general population represents a 4-fold to 6-fold increased risk.The review presents recent data on the mechanisms of malignant transformation of cells by cytostatics, on the characteristics of high- risk groups associated with congenital polymorphisms of xenobiotic metabolizing enzymes and DNA repair systems. Increased risk of drug-related cancer was observed in patients with high activity of P450 isoforms, transforming cytotoxic prodrugs into the active electrophilic metabolites and low level of detoxifying enzymes. All things being equal the risk of therapy related neoplasia is higher in patients with low activity of DNA repair enzymes. It is evaluated the possibility of experimental study of new targeted drugs carcinogenic potential in order to minimize the future risk of secondary malignancies.Цитостатики, используемые в химиотерапии, вызывают образование вторых первичных опухолей у некоторых больных, излеченных от первого новообразования. При этом риск возникновения вторых опухолей после излечения от первых повышается в 4–6 раз по сравнению с общей популяцией. В обзоре приведены современные данные о механизме злокачественной трансформации клеток цитостатиками, группах повышенного риска, связанного с врожденным полиморфизмом систем метаболизма ксенобиотиков и репарацией повреждений ДНК. Наибольший риск лекарственных опухолей отмечен у пациентов с высокой активностью изоформ цитохрома Р450, превращающего транспортные формы цитостатиков в активные электрофильные метаболиты, и с низким уровнем детоксицирующих ферментов. При прочих равных условиях в группу повышенного риска входят больные с низкой активностью ферментов репарации ДНК. Рассматриваются возможности исследования канцерогенного потенциала новых таргетных препаратов в эксперименте в целях минимизации риска возникновения вторых опухолей, обусловленных лечением

МЕТОДИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМУ ТЕСТИРОВАНИЮ РЕЗИСТЕНТНОСТИ КЛЕТОК ОПУХОЛИ ЧЕЛОВЕКА К ХИМИОТЕРАПИИ

The purpose of the study was to analyze the existing methodological approaches to the experimental testing of resistance to chemotherapy and assess the prospects for their further application.Material and Methods. We analyzed publications regarding the experimental testing of tumor resistance to chemotherapy available in the databases, such as SciVerse Scopus (748), PubMed (1727), Web of Science (1025), RSCI (125). To obtain fulltext publications, the electronic resources of Research Gate, RSCI, CyberLenink were used. Forty-two modern publications (2012–19) including 18 articles of the founders of the methods analyzed in the review were cited.Results. The review discusses the characteristics of the main methods for assessing the resistance / sensitivity of tumor cells obtained from biopsy / surgical specimens to various chemotherapy drugs in vitro in monolayer and suspension cultures, in the form of spheroids, histo and organocultures, as well as in vivo xenografts of tumors in immunodeficient mice. During testing, the proliferative and metabolic activities as well as the level of cell death were considered as the main evaluated characteristics of tumor cells. The main indicators were the intensity of DNA synthesis, the level of protein or ATP in the cell, the activity of NADH-dehydrogenases, the level of apoptosis, and the integrity of cell structures. The advantages and disadvantages of the described methods, as well as the prospects for their further application were discussed.Conclusion. Over the past half century of using the experimental testing of tumor cell resistance in order to personalize chemotherapeutic treatment, the evolution of methodological approaches was based on the increase in their safety and sensitivity through the use of fluorescent compounds. The general vector for improving experiments on the personalization of tumor chemotherapy is aimed at approximating the experimental conditions to the processes occurring in the human body. Each of these methods has its own range of predictive power and, if used properly, can provide a useful guide for treatment. Цель исследования – анализ существующих методических подходов к экспериментальному тестированию резистентности к химиотерапии и оценка перспектив их дальнейшего применения.Материал и методы. При подготовке обзора были проанализированы статьи по теме экспериментального тестирования резистентности опухоли к химиопрепаратам, имеющиеся в информационных базах биомедицинской литературы SciVerse Scopus (748), PubMed (1727), Web of Science (1025), РИНЦ (125). Для получения полнотекстовых документов были использованы электронные ресурсы Research Gate, РИНЦ, КиберЛенинка. В тексте обзора были процитированы 42 современные публикации (2012–19 гг.), а также 18 статей основоположников методик, анализируемых в обзоре, которые используются и в наши дни.Результаты. В обзоре рассмотрены особенности основных методов оценки резистентности/чувствительности опухолевых клеток, получаемых из биопсийного/операционного материала к различным химиопрепаратам при их культивировании in vitro в монослое и суспензионных культурах, в виде сфероидов, гисто- и органокультур, а также при получении in vivo ксенографтов опухоли на иммунодефицитных мышах. При тестировании в качестве основных оцениваемых характеристик опухолевых клеток рассматриваются пролиферативная и метаболическая активность, уровень клеточной гибели. При этом основными показателями выступают интенсивность синтеза ДНК, уровень белка или АТФ в клетке, активность NADН-дегидрогеназ, уровень апоптоза, целостность клеточных структур. Обсуждены преимущества и недостатки описываемых методов, а также перспективы их дальнейшего применения.Заключение. За прошедшие полвека использования экспериментального тестирования резистентности опухолевых клеток в целях персонализации химиотерапевтического лечения произошедшая эволюция методических подходов заключалась в повышении безопасности их проведения и чувствительности за счет использования флуоресцентных соединений. Общий вектор совершенствования экспериментов по персонализации химиотерапии опухолей направлен на приближение условий эксперимента к процессам, происходящим в организме человека. Каждый из этих методов имеет свой диапазон предсказательной силы и при адекватном использовании может дать полезный ориентир для лечения

ВАРИАНТЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ ПЕРЕПРОФИЛИРОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ В ТЕРАПИИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Recently many new approaches for repurposing or repositioning of the clinically used drugs have been developed. Drug repurposing  allows not only to use known schemes for the synthesis of  biologically active compounds, but also to avoid multiple studies that  are necessary for drug approval process – analysis of  pharmacokinetics, carcinogenicity, acute and chronic toxicity,  including cardiotoxicity, nephrotoxicity, allergenicity etc. It makes  possible to reduce the number of experimental studies as well as  costs of investigations. In cancer research drug repurposing includes screening for medicines used nowadays for the treatment of patients with non-cancer diseases which possess anticancer activity or able to enhance the effects of the standard anticancer chemotherapy, and  search for new applications of known anticancer drugs for the  treatment of different cancer types. Scientific rationale for the search of the compounds with potential anticancer properties among drugs  with different applications is based on the multiple cross-talks of  signaling pathways, which can inhibit cell proliferation. Modern  advances in genomics, proteomics and bioinformatics, development  of permanently improving databases of drug molecular effects and  high throughput analytical systems allow researchers to analyze  simultaneously a large bulk of existing drugs and specific molecular targets. This review describes the main approaches and  resources currently used for the drug repurposing, as well as a  number of examples.В настоящее время появились новые программы по перепрофилированию или перепозиционированию лекарственных средств, используемых в медицинской практике.  Перепрофилирование препаратов позволяет не только использовать отработанные схемы  синтеза биологически активных соединений, но и избежать проведения исследований,  необходимых для внедрения новых лекарственных препаратов в медицинскую практику, по  фармакокинетике, канцерогенности, острой и хронической токсичности, в том числе  кардиотоксичности, нефротоксичности, аллергенности и т.д. Это создает возможность сократить объем необходимых исследований и снизить затраты на них. В онкологии  программы перепрофилирования лекарственных средств включают как поиск препаратов,  обладающих противоопухолевой активностью или потенцирующих действие  противоопухолевых препаратов, среди известных и широко применяемых лекарственных  средств, используемых для лечения неонкологических заболеваний, так и анализ  возможности использования уже известных противоопухолевых препаратов для лечения  каких-либо новых нозологических форм заболевания. Основанием для поиска  противоопухолевых свойств среди препаратов иного назначения является тот факт, что  сигнальные пути в клетке характеризуются большим количеством перекрестных  взаимодействий и некоторые из них могут ингибировать пролиферацию опухолевых клеток.  Современные достижения геномики, протеомики, биоинформатики, появление объемных баз данных по молекулярным эффектам лекарственных препаратов, мощных аналитических систем и их постоянное совершенствование уже позволяет исследователям  одновременно проанализировать большое количество существующих препаратов в  применении к конкретной молекулярной мишени. В обзоре рассмотрены основные подходы  и ресурсы, использующиеся в настоящее время для перепрофилирования лекарственных  препаратов, а также приведен ряд примеров

Противоопухолевое действие кураксина CBL0137 на моделях аденокарциномы толстой кишки

Curaxins represent low molecular weight carbazole derivatives, which simultaneously activate p53-dependent apoptosis and inhibit NF-kBdependent signal transduction pathways. Antitumor activity of curaxin CBL0137 was demonstrated in vivo on the model of solid transplantable mouse colon adenocarcinoma Akatol. Significant tumor growth inhibition caused by CBL0137 treatment was observed. On the 37th day after tumor transplantation for CBL0137 oral doses 5, 10, 15 and 20 mg/kg the tumor growth inhibition indexes were 53, 50, 56 and 74 %, respectively. CBL0137 treatment extended life span of mice in all study groups receiving this test article. Maximum lifespan increase (81,7 %) was observed in the group of mice treated with 20 mg/kg dose of CBL0137. The cytotoxicity of CBL0137 was assessed on human colon cancer cells in vitro. We demonstrated that CBL0137 inhibits the expression COX2, which in its turn is known to exhibit antiapoptotic, pro-angiogenic and pro- metastatic properties. Thus, we demonstrated antitumor effect of CBL0137 against colon cancer in vitro and in vivo.Кураксины представляют собой низкомолекулярные карбазольные производные, обладающие афинностью к ДНК, способные одновременно активировать р53-зависимый апоптоз и ингибировать NF-kB-зависимый сигнальный путь. На модели перевиваемой аденокарциномы толстой кишки (Aкатол) на мышах линии BALB/c продемонстрировано противоопухолевое действие кураксина CBL0137. Наблюдалось значительное тормозящее действие CBL0137 на рост данной аллографтной опухоли: на 37-е сутки после перевивки опухоли при пероральном введении препарата в дозах 5, 10, 15 и 20 мг/кг в день торможение роста опухоли составило 53, 50, 56 и 74 % соответственно. Значимое увеличение продолжительности жизни наблюдалось во всех группах животных, получавших CBL0137. Максимальный эффект (81,7 %) был получен при введении препарата в дозе 20 мг/кг в день. В экспериментах in vitro при обработке клеток аденокарциномы толстой кишки человека HTC116 наблюдался значительный цитотоксический эффект. CBL0137 проявил способность ингибировать экспрессию гена COX2, обладающего антиапоптотическим действиеми способностью стимулировать неоангиогенез и метастазирование. Таким образом, в системах in vivo и in vitro продемонстрировано противоопухолевое действие CBL0137 в отношении аденокарциномы толстой кишки

Drug-Related Carcinogenesis: Risk Factors and Approaches for Its Prevention

The review summarizes the data on the role of metabolic and repair systems in the mechanisms of therapy-related carcinogenesis and the effect of their polymorphism on the cancer development risk. The carcinogenic activity of different types of drugs, from the anticancer agents to analgesics, antipyretics, immunomodulators, hormones, natural remedies, and non-cancer drugs, is described. Possible approaches for the prevention of drug-related cancer induction at the initiation and promotion stages are discussed

METHODOLOGICAL APPROACHES TO THE DETERMINATION OF CHEMORESISTANCE OF HUMAN CANCER CELLS TO ANTI-CANCER DRUGS

The purpose of the study was to analyze the existing methodological approaches to the experimental testing of resistance to chemotherapy and assess the prospects for their further application.Material and Methods. We analyzed publications regarding the experimental testing of tumor resistance to chemotherapy available in the databases, such as SciVerse Scopus (748), PubMed (1727), Web of Science (1025), RSCI (125). To obtain fulltext publications, the electronic resources of Research Gate, RSCI, CyberLenink were used. Forty-two modern publications (2012–19) including 18 articles of the founders of the methods analyzed in the review were cited.Results. The review discusses the characteristics of the main methods for assessing the resistance / sensitivity of tumor cells obtained from biopsy / surgical specimens to various chemotherapy drugs in vitro in monolayer and suspension cultures, in the form of spheroids, histo and organocultures, as well as in vivo xenografts of tumors in immunodeficient mice. During testing, the proliferative and metabolic activities as well as the level of cell death were considered as the main evaluated characteristics of tumor cells. The main indicators were the intensity of DNA synthesis, the level of protein or ATP in the cell, the activity of NADH-dehydrogenases, the level of apoptosis, and the integrity of cell structures. The advantages and disadvantages of the described methods, as well as the prospects for their further application were discussed.Conclusion. Over the past half century of using the experimental testing of tumor cell resistance in order to personalize chemotherapeutic treatment, the evolution of methodological approaches was based on the increase in their safety and sensitivity through the use of fluorescent compounds. The general vector for improving experiments on the personalization of tumor chemotherapy is aimed at approximating the experimental conditions to the processes occurring in the human body. Each of these methods has its own range of predictive power and, if used properly, can provide a useful guide for treatment