Phenotypic and genotypic characterization of familial hypercholesterolemia in French adult and pediatric populations

International audienceContexte : L' hypercholestérolémie familiale (HF) est la maladie génétique la plus courante associée à un risque élevé de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse prématurée attribuable à l'augmentation des taux de cholestérol LDL (LDL-C) dès la naissance. L'HF est à la fois sous-diagnostiquée et sous-traitée.Objectif : Nous décrivons les caractéristiques cliniques, biologiques et génétiques de 147 patients en France atteints d'HF clinique (dont un groupe de 26 sujets âgés de < 20 ans) ; nous explorons la meilleure façon de détecter les patients atteints d'HF monogénique.Méthodes : Nous avons examiné rétrospectivement toutes les données disponibles sur les patients subissant des tests génétiques pour l'HF de 2009 à 2019. Les diagnostics d'HF étaient basés sur les scores des adultes du Dutch Lipid Clinics Network (DLCN) et sur les taux élevés de LDL-C chez les sujets de moins de 20 ans. . Nous avons évalué le statut LDLR, APOB et PCSK9.Résultats : Les mutations des adultes (chez 25,6 % de tous les adultes) étaient associées à des scores DLCN indiquant "FH possible", "FH probable et "FH définitive" à des taux de 4 %, 16 % et 53 %, respectivement. les aires sous les courbes ROC du score DLCN et du taux maximal de LDL-C ne différaient pas (p = 0,32).Nous avons constaté que le groupe pédiatrique présentait davantage d'étiologies monogéniques (77 %, augmentant à 91 % lorsqu'un taux élevé de LDL-C était associée à des antécédents familiaux d'hypercholestérolémie et/ou de maladie coronarienne prématurée).Conclusion : Le diagnostic de l'HF monogénique peut être optimisé par le dépistage des enfants en fonction de leur taux de LDL-C, associé à un dépistage en cascade inverse des proches lorsque les enfants servent de cas index

New splicing pathogenic variant in EBP causing extreme familial variability of Conradi-Hünermann-Happle Syndrome.

International audienceX-linked dominant chondrodysplasia punctata (CDPX2 or Conradi-Hünermann-Happle syndrome, MIM #302960) is caused by mutations in the EBP gene. Affected female patients present with Blaschkolinear ichthyosis, coarse hair or alopecia, short stature, and normal psychomotor development. The disease is usually lethal in boys. Nevertheless, few male patients have been reported; they carry a somatic mosaicism in EBP or present with Klinefelter syndrome. Here, we report CDPX2 patients belonging to a three-generation family, carrying the splice variant c.301 + 5 G > C in intron 2 of EBP. The grandfather carries the variant as mosaic state and presents with short stature and mild ichthyosis. The mother also presents with short stature and mild ichthyosis and the female fetus with severe limb and vertebrae abnormalities and no skin lesions, with random X inactivation in both. This further characterizes the phenotypical spectrum of CDPX2, as well as intrafamilial variability, and raises the question of differential EBP mRNA splicing between the different target tissues

Global molecular analysis and APOE mutations in a cohort of autosomal dominant hypercholesterolemia patients in France

International audienceAutosomal dominant hypercholesterolemia (ADH) is a human disorder characterized phenotypically by isolated high-cholesterol levels. Mutations in the low density lipoprotein receptor (LDLR), APOB, and proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) genes are well known to be associated with the disease. To characterize the genetic background associated with ADH in France, the three ADH-associated genes were sequenced in a cohort of 120 children and 109 adult patients. Fifty-one percent of the cohort had a possible deleterious variant in LDLR, 3.1% in APOB, and 1.7% in PCSK9. We identified 18 new variants in LDLR and 2 in PCSK9. Three LDLR variants, including two newly identified, were studied by minigene reporter assay confirming the predicted effects on splicing. Additionally, as recently an in-frame deletion in the APOE gene was found to be linked to ADH, the sequencing of this latter gene was performed in patients without a deleterious variant in the three former genes. An APOE variant was identified in three patients with isolated severe hypercholesterolemia giving a frequency of 1.3% in the cohort. Therefore, even though LDLR mutations are the major cause of ADH with a large mutation spectrum, APOE variants were found to be significantly associated with the disease. Furthermore, using structural analysis and modeling, the identified APOE sequence changes were predicted to impact protein function