3 research outputs found
Understanding the neurological implications of acute and long COVID using brain organoids
As early as in the acute phase of the coronavirus disease 2019 about the long-term implications of infection. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), like many other viruses, can trigger chronic disorders that last months or even years. Long COVID, the chronic and persistent disorder lasting more than 12 weeks after the primary infection with SARS-CoV-2, involves a variable number of neurological manifestations, ranging from mild to severe and even fatal. In vitro and in vivo modeling suggest that SARS-CoV-2 infection drives changes within neurons, glia and the brain vasculature. In this Review, we summarize the current understanding of the neuropathology of acute and long COVID, with particular emphasis on the knowledge derived from brain organoid models. We highlight the advantages and main limitations of brain organoids, leveraging their humanoerived origin, their similarity in cellular and tissue architecture to human tissues, and their potential to decipher the pathophysiology of long COVID
Analysis of distinctive host immune factors in HIV+ Viremic Non-Progressors
Programa de Doctorat en Biomedicina / Tesi realitzada a l'Institut de Recerca de la Sida (IRSICaixa)[eng] Human Immunodeficiency Virus (HIV), which primarily targets CD4+ T cells and establishes a chronic infection leading to CD4+ T-cell depletion and immune failure, is the causative agent of Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS). The HIV/AIDS pandemic has dramatically impacted society over the past few decades. Although the development of effective antiretroviral treatments has undoubtedly improved the quality of life of people with HIV, some treated individuals still suffer from persistent chronic immune activation or lack immune recovery. We need a better understanding of the complex interactions between the virus and the immune system to identify biological mechanisms that can be exploited to help these populations.
In some rare cases of HIV infection, people can naturally prevent the progression of the disease. These extreme phenotypes of HIV infection provide interesting models of limited pathogenesis and are a source of inspiration for new therapeutic strategies. Among them, Viremic Non-Progressors (VNPs) maintain normal CD4+ T-cell counts despite uncontrolled viral replication, presumably thanks to protective immune characteristics that are not yet fully characterized. In this study, we aimed to generate a comprehensive understanding of this infrequent phenotype of HIV infection by comparing VNPs and HIV+ Progressors from multiple perspectives: quantification of infected cells in peripheral blood, immunophenotype, genomics, single-cell transcriptomics, metabolomics, and analysis of plasma biomarkers.
We have observed that during chronic infection VNPs show lower frequency of HIV-infected cells in the periphery, which is associated with a reduced expression of the viral coreceptor CCR5 and a higher prevalence of CCR5螖32 deletion in heterozygosity. Moreover, despite similar viremia, we found lower bystander CD4+ T-cell death in VNPs, while the CD8+ T-cell compartment displays a less differentiated, less activated, and less cytotoxic phenotype. These individuals also show reduced interferon responses at the chronic phase of the infection, preserved responsiveness to LPS in vitro, reduced plasma levels of zonulin (a biomarker of intestinal permeability), and altered tryptophan catabolism compared to Progressors. Taken together, adult VNPs may prevent disease pathogenesis through a complex multifactorial mechanism that includes reduced susceptibility of target cells to infection, a generalized lower degree of chronic immune activation despite persistently high viral replication, and probably a preservation of lymphoid tissue associated with the intestine.[cat] El virus de la immunodefici猫ncia humana (VIH) 茅s l'agent etiol貌gic de la s铆ndrome d'immunodefici猫ncia adquirida (SIDA). El VIH infecta principalment c猫l路lules T CD4+ i estableix una infecci贸 cr貌nica que condueix a la depleci贸 d'aquestes c猫l路lules i a la disfunci贸 del sistema immunitari. La pand猫mia del VIH/SIDA ha tingut un gran impacte a la societat durant les darreres d猫cades. Tot i que el desenvolupament de tractaments antiretrovirals sens dubte ha millorat la qualitat de vida de les persones amb VIH, algunes persones tractades encara pateixen activaci贸 immunit脿ria cr貌nica o no recuperen els recomptes de c猫l路lules T CD4+. Per tal d鈥檌dentificar mecanismos biol貌gics que es puguin modular i aconseguir ajudar aquests individus, necessitem un major coneixement de les complexes interaccions entre el virus i el sistema immunitari.
En alguns casos infreq眉ents d'infecci贸 pel VIH s'evita de manera natural la progressi贸 de la malaltia. Aquests fenotips extrems d'infecci贸 per VIH proporcionen models interessants de contenci贸 de la patog猫nesi i s贸n una font d'inspiraci贸 per a noves estrat猫gies terap猫utiques. Entre ells, els Vir猫mics No Progressors (VNP) mantenen recomptes normals de c猫l路lules T CD4+ tot i que no controlen la replicaci贸 viral. Presumiblement, aix貌 茅s degut a caracter铆stiques immunit脿ries protectores que encara no s'han caracteritzat per complet. En aquest estudi, el nostre objectiu ha estat generar una comprensi贸 integral d鈥焌quest fenotip poc freq眉ent d鈥焛nfecci贸 pel VIH mitjan莽ant la comparaci贸 dels VNP amb individus VIH+ que presenten la progressi贸 habitual de la malaltia (progressors) des de m煤ltiples perspectives: quantificaci贸 de la taxa d鈥檌nfecci贸 en limf貌cits circulants, immunofenotipat, gen貌mica, transcript貌mica de c猫l路lula 煤nica, metabol貌mica i quantificaci贸 de marcadors plasm脿tics.
Com a resultat, hem observat que durant la infecci贸 cr貌nica pel VIH els VNP mostren una freq眉猫ncia menor de c猫l路lules infectades per VIH en sang perif猫rica, la qual cosa s'associa amb una expressi贸 redu茂da del correceptor viral CCR5 i una major prevalen莽a de la deleci贸 CCR5螖32 en heterocigosi. A m茅s, malgrat que tots dos grups presenten una vir猫mia similar, trobem menors nivells de mort cel路lular en c猫l路lules T CD4+ als VNP, mentre que el compartiment de c猫l路lules T CD8+ mostra un fenotip menys diferenciat, menys activat i menys citot貌xic. Els VNP tamb茅 mostren una menor activaci贸 de les respostes d'interfer贸 durant la fase cr贸nica de la infecci贸, mantenen la seva capacitat de resposta a l'estimulaci贸 amb LPS in vitro i presenten menors nivells plasm脿tics de zonulina (un biomarcador de la permeabilitat intestinal), aix铆 com alteracions en el catabolisme del tript貌fan, en comparaci贸 amb els progressors.
En conjunt, els VNP adults eviten la patog猫nesi de la malaltia a trav茅s d'un complex mecanisme multifactorial que inclou una menor susceptibilitat de les c猫l路lules diana de la infecci贸, un menor grau general d'activaci贸 immunit脿ria cr貌nica i, probablement, una major preservaci贸 de teixit limfoide associat a l'intest铆, tot aix貌 malgrat una elevada i persistent replicaci贸 viral.[spa] El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es el agente etiol贸gico del s铆ndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). El VIH infecta principalmente c茅lulas T CD4+ y establece una infecci贸n cr贸nica que conduce a la depleci贸n de estas c茅lulas y a la disfunci贸n del sistema inmunitario. La pandemia del VIH/SIDA ha tenido un gran impacto en la sociedad durante las 煤ltimas d茅cadas. Aunque el desarrollo de tratamientos antirretrovirales sin duda ha mejorado la calidad de vida de las personas con VIH, algunas personas tratadas todav铆a sufren activaci贸n inmunitaria cr贸nica o carecen de recuperaci贸n del n煤mero de c茅lulas T CD4+. Para identificar los mecanismos biol贸gicos que necesitamos modular para ayudar a estos individuos, necesitamos un mayor conocimiento de las complejas interacciones entre el virus y el sistema inmunitario.
En algunos casos infrecuentes de infecci贸n por VIH se evita de forma natural la progresi贸n de la enfermedad. Estos fenotipos extremos de infecci贸n por VIH proporcionan modelos interesantes de contenci贸n de la patog茅nesis y son una fuente de inspiraci贸n para nuevas estrategias terap茅uticas. Entre ellos, los Vir茅micos No Progresores (VNP) mantienen recuentos normales de c茅lulas T CD4+ a pesar de no controlar la replicaci贸n viral. Presumiblemente, esto se debe a caracter铆sticas inmunitarias protectoras que a煤n no se han caracterizado por completo. En este estudio, nuestro objetivo ha sido generar una comprensi贸n integral de este fenotipo poco frecuente de infecci贸n por VIH mediante la comparaci贸n de los VNP con individuos VIH+ que presentan la progresi贸n habitual de la enfermedad (progresores) desde m煤ltiples perspectivas: cuantificaci贸n de la tasa de infecci贸n en sangre perif茅rica, inmunofenotipado, gen贸mica, transcript贸mica de c茅lula 煤nica, metabol贸mica y cuantificaci贸n de marcadores plasm谩ticos.
Como resultado, hemos observado que durante la infecci贸n cr贸nica por VIH los VNP muestran una menor frecuencia de c茅lulas infectadas por VIH en sangre perif茅rica, lo cual se asocia con una expresi贸n reducida del correceptor viral CCR5 y una mayor prevalencia de la deleci贸n CCR5螖32 en heterocigosis. Adem谩s, a pesar de que ambos grupos presentan una viremia similar, encontramos menores niveles de muerte celular en c茅lulas T CD4+ en los VNP, mientras que el compartimento de c茅lulas T CD8+ muestra un fenotipo menos diferenciado, menos activado y menos citot贸xico. Los VNP tambi茅n muestran una menor activaci贸n de las respuestas de interfer贸n durante la fase cr贸nica de la infecci贸n, mantienen su capacidad de respuesta a la estimulaci贸n con LPS in vitro y presentan menores niveles plasm谩ticos de zonulina (un biomarcador de la permeabilidad intestinal), as铆 como alteraciones en el catabolismo del tript贸fano, en comparaci贸n con los progresores.
En conjunto, los VNP adultos pueden evitar la progresi贸n de la enfermedad a trav茅s de un complejo mecanismo multifactorial que incluye una menor susceptibilidad de las c茅lulas diana de la infecci贸n, un menor grado general de activaci贸n inmunitaria cr贸nica y, probablemente, una mayor preservaci贸n de tejido linfoide asociado al intestino, todo ello a pesar de una elevada y persistente replicaci贸n viral
Analysis of distinctive host immune factors in HIV+ Viremic Non-Progressors
[eng] Human Immunodeficiency Virus (HIV), which primarily targets CD4+ T cells and establishes a chronic infection leading to CD4+ T-cell depletion and immune failure, is the causative agent of Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS). The HIV/AIDS pandemic has dramatically impacted society over the past few decades. Although the development of effective antiretroviral treatments has undoubtedly improved the quality of life of people with HIV, some treated individuals still suffer from persistent chronic immune activation or lack immune recovery. We need a better understanding of the complex interactions between the virus and the immune system to identify biological mechanisms that can be exploited to help these populations. In some rare cases of HIV infection, people can naturally prevent the progression of the disease. These extreme phenotypes of HIV infection provide interesting models of limited pathogenesis and are a source of inspiration for new therapeutic strategies. Among them, Viremic Non-Progressors (VNPs) maintain normal CD4+ T-cell counts despite uncontrolled viral replication, presumably thanks to protective immune characteristics that are not yet fully characterized. In this study, we aimed to generate a comprehensive understanding of this infrequent phenotype of HIV infection by comparing VNPs and HIV+ Progressors from multiple perspectives: quantification of infected cells in peripheral blood, immunophenotype, genomics, single-cell transcriptomics, metabolomics, and analysis of plasma biomarkers. We have observed that during chronic infection VNPs show lower frequency of HIV-infected cells in the periphery, which is associated with a reduced expression of the viral coreceptor CCR5 and a higher prevalence of CCR5螖32 deletion in heterozygosity. Moreover, despite similar viremia, we found lower bystander CD4+ T-cell death in VNPs, while the CD8+ T-cell compartment displays a less differentiated, less activated, and less cytotoxic phenotype. These individuals also show reduced interferon responses at the chronic phase of the infection, preserved responsiveness to LPS in vitro, reduced plasma levels of zonulin (a biomarker of intestinal permeability), and altered tryptophan catabolism compared to Progressors. Taken together, adult VNPs may prevent disease pathogenesis through a complex multifactorial mechanism that includes reduced susceptibility of target cells to infection, a generalized lower degree of chronic immune activation despite persistently high viral replication, and probably a preservation of lymphoid tissue associated with the intestine.[cat] El virus de la immunodefici猫ncia humana (VIH) 茅s l'agent etiol貌gic de la s铆ndrome d'immunodefici猫ncia adquirida (SIDA). El VIH infecta principalment c猫l路lules T CD4+ i estableix una infecci贸 cr貌nica que condueix a la depleci贸 d'aquestes c猫l路lules i a la disfunci贸 del sistema immunitari. La pand猫mia del VIH/SIDA ha tingut un gran impacte a la societat durant les darreres d猫cades. Tot i que el desenvolupament de tractaments antiretrovirals sens dubte ha millorat la qualitat de vida de les persones amb VIH, algunes persones tractades encara pateixen activaci贸 immunit脿ria cr貌nica o no recuperen els recomptes de c猫l路lules T CD4+. Per tal d鈥檌dentificar mecanismos biol貌gics que es puguin modular i aconseguir ajudar aquests individus, necessitem un major coneixement de les complexes interaccions entre el virus i el sistema immunitari. En alguns casos infreq眉ents d'infecci贸 pel VIH s'evita de manera natural la progressi贸 de la malaltia. Aquests fenotips extrems d'infecci贸 per VIH proporcionen models interessants de contenci贸 de la patog猫nesi i s贸n una font d'inspiraci贸 per a noves estrat猫gies terap猫utiques. Entre ells, els Vir猫mics No Progressors (VNP) mantenen recomptes normals de c猫l路lules T CD4+ tot i que no controlen la replicaci贸 viral. Presumiblement, aix貌 茅s degut a caracter铆stiques immunit脿ries protectores que encara no s'han caracteritzat per complet. En aquest estudi, el nostre objectiu ha estat generar una comprensi贸 integral d鈥焌quest fenotip poc freq眉ent d鈥焛nfecci贸 pel VIH mitjan莽ant la comparaci贸 dels VNP amb individus VIH+ que presenten la progressi贸 habitual de la malaltia (progressors) des de m煤ltiples perspectives: quantificaci贸 de la taxa d鈥檌nfecci贸 en limf貌cits circulants, immunofenotipat, gen貌mica, transcript貌mica de c猫l路lula 煤nica, metabol貌mica i quantificaci贸 de marcadors plasm脿tics. Com a resultat, hem observat que durant la infecci贸 cr貌nica pel VIH els VNP mostren una freq眉猫ncia menor de c猫l路lules infectades per VIH en sang perif猫rica, la qual cosa s'associa amb una expressi贸 redu茂da del correceptor viral CCR5 i una major prevalen莽a de la deleci贸 CCR5螖32 en heterocigosi. A m茅s, malgrat que tots dos grups presenten una vir猫mia similar, trobem menors nivells de mort cel路lular en c猫l路lules T CD4+ als VNP, mentre que el compartiment de c猫l路lules T CD8+ mostra un fenotip menys diferenciat, menys activat i menys citot貌xic. Els VNP tamb茅 mostren una menor activaci贸 de les respostes d'interfer贸 durant la fase cr贸nica de la infecci贸, mantenen la seva capacitat de resposta a l'estimulaci贸 amb LPS in vitro i presenten menors nivells plasm脿tics de zonulina (un biomarcador de la permeabilitat intestinal), aix铆 com alteracions en el catabolisme del tript貌fan, en comparaci贸 amb els progressors. En conjunt, els VNP adults eviten la patog猫nesi de la malaltia a trav茅s d'un complex mecanisme multifactorial que inclou una menor susceptibilitat de les c猫l路lules diana de la infecci贸, un menor grau general d'activaci贸 immunit脿ria cr貌nica i, probablement, una major preservaci贸 de teixit limfoide associat a l'intest铆, tot aix貌 malgrat una elevada i persistent replicaci贸 viral.[spa] El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es el agente etiol贸gico del s铆ndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). El VIH infecta principalmente c茅lulas T CD4+ y establece una infecci贸n cr贸nica que conduce a la depleci贸n de estas c茅lulas y a la disfunci贸n del sistema inmunitario. La pandemia del VIH/SIDA ha tenido un gran impacto en la sociedad durante las 煤ltimas d茅cadas. Aunque el desarrollo de tratamientos antirretrovirales sin duda ha mejorado la calidad de vida de las personas con VIH, algunas personas tratadas todav铆a sufren activaci贸n inmunitaria cr贸nica o carecen de recuperaci贸n del n煤mero de c茅lulas T CD4+. Para identificar los mecanismos biol贸gicos que necesitamos modular para ayudar a estos individuos, necesitamos un mayor conocimiento de las complejas interacciones entre el virus y el sistema inmunitario. En algunos casos infrecuentes de infecci贸n por VIH se evita de forma natural la progresi贸n de la enfermedad. Estos fenotipos extremos de infecci贸n por VIH proporcionan modelos interesantes de contenci贸n de la patog茅nesis y son una fuente de inspiraci贸n para nuevas estrategias terap茅uticas. Entre ellos, los Vir茅micos No Progresores (VNP) mantienen recuentos normales de c茅lulas T CD4+ a pesar de no controlar la replicaci贸n viral. Presumiblemente, esto se debe a caracter铆sticas inmunitarias protectoras que a煤n no se han caracterizado por completo. En este estudio, nuestro objetivo ha sido generar una comprensi贸n integral de este fenotipo poco frecuente de infecci贸n por VIH mediante la comparaci贸n de los VNP con individuos VIH+ que presentan la progresi贸n habitual de la enfermedad (progresores) desde m煤ltiples perspectivas: cuantificaci贸n de la tasa de infecci贸n en sangre perif茅rica, inmunofenotipado, gen贸mica, transcript贸mica de c茅lula 煤nica, metabol贸mica y cuantificaci贸n de marcadores plasm谩ticos. Como resultado, hemos observado que durante la infecci贸n cr贸nica por VIH los VNP muestran una menor frecuencia de c茅lulas infectadas por VIH en sangre perif茅rica, lo cual se asocia con una expresi贸n reducida del correceptor viral CCR5 y una mayor prevalencia de la deleci贸n CCR5螖32 en heterocigosis. Adem谩s, a pesar de que ambos grupos presentan una viremia similar, encontramos menores niveles de muerte celular en c茅lulas T CD4+ en los VNP, mientras que el compartimento de c茅lulas T CD8+ muestra un fenotipo menos diferenciado, menos activado y menos citot贸xico. Los VNP tambi茅n muestran una menor activaci贸n de las respuestas de interfer贸n durante la fase cr贸nica de la infecci贸n, mantienen su capacidad de respuesta a la estimulaci贸n con LPS in vitro y presentan menores niveles plasm谩ticos de zonulina (un biomarcador de la permeabilidad intestinal), as铆 como alteraciones en el catabolismo del tript贸fano, en comparaci贸n con los progresores. En conjunto, los VNP adultos pueden evitar la progresi贸n de la enfermedad a trav茅s de un complejo mecanismo multifactorial que incluye una menor susceptibilidad de las c茅lulas diana de la infecci贸n, un menor grado general de activaci贸n inmunitaria cr贸nica y, probablemente, una mayor preservaci贸n de tejido linfoide asociado al intestino, todo ello a pesar de una elevada y persistente replicaci贸n viral