Chronic Ethanol Intake Promotes Double Gluthatione S-transferase/transforming Growth Factor-α-positive Hepatocellular Lesions In Male Wistar Rats

The chronic ethanol intake influence on the gluthatione S-transferase (GST-P) and transforming growth factor α (TGF-α) expression in remodeling/persistent preneoplastic lesions (PNLs) was evaluated in the resistant hepatocyte model. Male Wistar rats were allocated into five groups: G1, non-treated, fed water and chow ad libitum; G2, non-treated and pair-fed chow (restricted to match that of G3 group) and a maltodextrin (MD) solution in tap water (matched ethanol-derived calories); G3, fed 5% ethanol in drinking water and chow ad libitum; G4, diethylnitrosamine (DEN, 200 mg/kg, body weight) plus 200 parts per million of 2-acetylaminofluorene (2-AAF) for 3 weeks and pair-fed chow (restricted to match that of G5 group) and an MD solution in tap water (matched ethanol-derived calories); G5, DEN/2-AAF treatment, fed ethanol 5% and chow ad libitum. All animals were subjected to 70% partial hepatectomy at week 3 and sacrificed at weeks 12 or 22, respectively. Liver samples were collected for histological analysis or immunohistochemical expression of GST-P, TGF-α and proliferating cell nuclear antigen or zymography for matrix metalloproteinases-2 and-9. At the end of ethanol treatment, there was a significant increase in the percentage of liver area occupied by persistent GST-P-positive PNLs, the number of TGF-α-positive PNLs and the development of liver tumors in ethanol-fed and DEN/2-AAF-treated groups (G5 versus G4, P < 0.001). In addition, ethanol feeding led to a significant increase in cell proliferation mainly in remodeling and persistent PNLs with immunoreactivity for TGF-α at week 22 (P < 0.001). Gelatinase activities were not altered by ethanol treatment. The results demonstrated that ethanol enhances the selective growth of PNL with double expression of TGF-α and GST-P markers. © 2008 Japanese Cancer Association.992221228Pöschl, G., Seitz, H.K., Alcohol and cancer (2004) Alcohol Alcohol, 39, pp. 155-165Bofetta, P., Hashibe, M., Alcohol and cancer (2006) Lancet Oncol, 7, pp. 149-156Brown, L.M., Epidemiology of alcohol-associated cancers (2005) Alcohol, 35, pp. 161-168Voight, M.D., Alcohol in hepatocellular cancer (2005) Clin Liver Dis, 9, pp. 151-169Vidal, F., Toda, R., Gutiérrez, C., Influence of chronic alcohol abuse and liver disease on hepatic aldehyde dehydrogenase activity (1998) Alcohol, 15, pp. 3-8Lieber, C.S., Abittan, C.S., Pharmacology and metabolism of alcohol, including its metabolics effects and interactions with other drugs (1999) Clin Dermatol, 17, pp. 365-379Bunout, D., Nutritional and metabolic effects of alcoholism: Their relationship with alcoholic liver disease (1999) Nutrition, 15, pp. 583-589Niemellä, O., Distribution of ethanol-induced protein adducts in vivo: Relationship to tissue injury (2001) Free Rad Biol Med, 31, pp. 1533-1538Brooks, T.J., Theruvathu, J.A., DNA adducts from acetaldehyde: Implications for alcohol-related carcinogenesis (2005) Alcohol, 35, pp. 187-193Verna, L., Whysner, J., Williams, G.M., N-Nitrosodiethylamine mechanistic data and risk assessment: Bioactivation, DNA-Adduct formation, mutagenicity and tumor initiation (1996) Pharmacol Ther, 71, pp. 57-81Friedman, S.L., Mechanisms of disease: Mechanisms of hepatic fibrosis and therapeutic implication (2004) Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol, 1, pp. 98-105Purohit, V., Brenner, D.A., Mechanisms of alcohol-induced hepatic fibrosis: A summary of the Ron Thurman symposium (2006) Hepatology, 43, pp. 872-878Arthur, M.J.P., Fibrogenesis: Metalloproteinases and their inhibitors in liver fibrosis (2000) Am J Physiol Gastrointest Liver Phisiol, 279, pp. 245-249Tatsuta, M., Iishi, H., Baba, M., Enhancement by ethyl alcohol experimental hepatocarcinogenesis induced by N-nitrosomorpholine (1997) Int J Cancer, 71, pp. 1045-1048Karim, M.R., Wanibuchi, H., Wei, M., Morimura, K., Salim, E., Fukushima, S., Enhancing risk of ethanol on MeIQx-induced rat hepatocarcinogenesis is accompanied with increased levels of cellular proliferation and oxidative stress (2003) Cancer Lett, 192, pp. 37-47Kushida, M., Wanibuchi, H., Morimura, K., Dose-dependence of promotion of 2-amino-dimethylimidazo[4,5-f]quinoxaline-induced rat hepatocarcinogenesis by ethanol: Evidence for a threshold (2005) Cancer Sci, 96, pp. 747-757Stickel, F., Schuppan, D., Hahn, E.G., Seitz, H.K., Cocarcinogenic effects of alcohol in hepatocarcinogenesis (2002) Gut, 51, pp. 132-139Croager, E.J., Smith, P.G.J., Yeoh, G.C.T., Ethanol interactions with a choline-deficient, ethionine-supplemented feeding regime potentiate pre-neoplastic cellular alterations in rat liver (2002) Carcinogenesis, 23, pp. 1685-1693Wanibuchi, H., Wei, M., Karim, R., Existence of no hepatocarcinogenic effect levels of 2-amino-dimethylimidazo[4,5-f]quinoxaline with or without coadministration with ethanol (2006) Toxicol Pathol, 34, pp. 232-236Yanagi, S., Yamashita, M., Hiasa, Y., Kamiya, T., Effect of ethanol on hepatocarcinogenesis initiated in rats with 3′-methyl-4-dimethylaminoazobenzene in the absence of liver injuries (1989) Int J Cancer, 44, pp. 681-684Cho, K.J., Jang, J.J., Effects of carbon tetrachloride, ethanol, and acetaldehyde on diethylnitrosamine-induced hepatocarcinogenesis in rats (1993) Cancer Lett, 70, pp. 33-39Holmberg, B., Ekstrom, T., The effects of long-term oral administration of ethanol on Sprague-Dawley rats - A condensed report (1995) Toxicology, 96, pp. 133-145Solt, D., Farber, E., New principles for the analysis of chemical carcinogenesis (1976) Nature, 263, pp. 701-703Semple-Roberts, E., Hayes, M.A., Armstrong, D., Becker, R.A., Racz, W.J., Farber, E., Alternative methods of selecting hepatocellular nodules resistant to 2-acetylaminefluorene (1987) Int J Cancer, 40, pp. 643-645Tatematsu, M., Nagamine, Y., Farber, E., Redifferentiation as a basis for remodeling of carcinogen-induced hepatocyte nodules to normal appearing liver (1983) Cancer Res, 43, pp. 5049-5058Wood, G.A., Sarma, D.S.R., Archer, M.C., Resistance to the promotion of glutathione S-transferase 7-7-positive liver lesions in Copenhagen rats (1999) Carcinogenesis, 20, pp. 1169-1175Bannasch, P., Zerban, H., Predictive value of hepatic preneoplastic lesions as indicators of carcinogenic response (1992) Mechanism of Carcinogenesis in Risk Identification, pp. 389-427. , In: Vainio H, Magee PN, McGregor DB, McMichal AJ, eds. 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ÍNDICES PROLIFERATIVOS DO TUMOR VENÉREO CANINO TRANSMISSÍVEL PELAS TÉCNICAS DO CEC E KI-67 NA CITOLOGIA ASPIRATIVA COM AGULHA FINA

A citologia aspirativa com agulha fina (CAAF) foi usada como método de colheita de quinze amostras de tumor venéreo transmissível (TVT)em cães, oriundos do atendimento do Hospital Veterinário-FMVZ-UNESP de Botucatu, antes e após o início da quimioterapia. As amostras citológicas foram submetidas ao cálculo do índice mitótico e à avaliação de índices de proliferação por métodos citoquímico (concentração eletrolítica crítica CEC) e imunocitoquímico (Ki-67, clone MIB-1). Todas as técnicas mostraram-se adequadas para avaliar a taxa proliferativa em amostras citológicas. O CEC permitiu observar que a aplicação do quimioterápico levou a uma redução significativa da proliferação celular. Em vista disso, conclui-se que essa metodologia pode ser aplicada para diagnosticar e monitorar o TVT. Proliferation indexes determination by CEC and Ki-67 in fine needle aspiration cytology of transmissible venereal tumor Abstract Fine needle aspiration biopsy (FNAB) was used to collect fifteen transmissible venereal tumor (TVT) samples from dogs at the Veterinary Hospital - FMVZ - UNESP Botucatu, São Paulo, Brazil, before and after beginning of chemotherapy. The cytological samples were submitted to determination of mitotic and proliferation indexes by means of cytochemical (critical electrolyte concentration CEC) and immunocytochemical (Ki-67, MIB-1 clone) methods. All the techniques were adequate for the evaluation of proliferation rates displayed by the cytological samples. The CEC allowed the observation that chemotherapy induces to significant reduction in cellular proliferation. Thus, was concluded that this methodology is suitable to perform TVT diagnosis and monitoration

Cellular And Nuclear Morphophysiological Changes In Human Breast Epithelial Cells Transformed By Benzo(a)pyrene And Transfected With The C-ha-ras Oncogene: Cytochemical And Image Analysis Aspects

[No abstract available]20476876

Metalloproteinases 2 And -9 Activity During Promotion And Progression Stages Of Rat Liver Carcinogenesis

Activity of metalloproteinases 2 and 9 (MMP-2 and 9) during promotion and progression of rat liver carcinogenesis was investigated in a modified resistant hepatocyte model. Development of preneoplastic liver lesions positive for glutathione S-transferase 7-7-(GST-P 7-7-positive PNL) and tumors besides hepatocytes positive for proliferating cell nuclear antigen (PCNA) were quantified and compared to MMP-2 and-9 activity using gelatin zymography. Marked increases in GST-P 7-7-positive PNL development, PCNA labeling indices, MMP-2 (pro, intermediate and active forms) and pro-MMP-9 activity were observed after proliferative stimulus induced by 2-acetylaminofluorene (2-AAF) exposure cycles. After 2-AAF withdrawal, increase in MMP-2 activity was detected only in neoplastic mixed lesions, whereas active MMP-9 was increased in both PLN and neoplastic tissues. Our findings suggest that MMP-2 may be associated with proliferative events induced by 2-AAF rather than with selective growth of PNL and that MMP-9 could be associated with progression of PNL and neoplastic mixed lesions. © 2008 Springer Science+Business Media B.V.401111Asamoto, M., Tsuda, H., Kagawa, M., De Camargo, J.L., Ito, N., Nagase, S., Strain differences in susceptibility to 2-acetylaminofluorene and phenobarbital promotion of rat hepatocarcinogenesis in a medium-term assay system: Quantitation of glutathione S-transferase P-positive foci development (1989) Jpn J Cancer Res, 80, pp. 939-944Bannasch, P., Zerban, H., Predictive value of hepatic preneoplastic lesions as indicators of carcinogenic response (1992) Mechanism of Carcinogenesis in Risk Identification 116, pp. 389-427. , IARC Sci Publ LyonBitsch, A., Hadjiolov, N., Klöhn, P.-C., Bergmann, O., Zwirner-Baier, I., Neumann, H.G., Dose response of early effects related to tumor promotion of 2-acetylaminofluorene (2000) Toxicol Sci, 55, pp. 44-51. , 10.1093/toxsci/55.1.44Brew, K., Dinakarpandian, D., Nagase, H., Tissue inhibitors of metalloproteinases: Evolution, structure and function (2000) Biochim Biophys Acta, 1477, pp. 267-283Caudroy, S., Polette, M., Nawrocki-Raby, B., Cao, J., Toole, B.P., Zucker, S., Birembaut, P., EMMPRIN-mediated MMP regulation in tumor and endothelial cells (2002) Clinical and Experimental Metastasis, 19 (8), pp. 697-702. , DOI 10.1023/A:1021350718226Chakraborti, S., Mandal, M., Das, S., Mandal, A., Chakraborti, T., Regulation of matrix metalloproteinases. 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Pensare e vedere le altre città. I centri storici minori, sospesi tra tentativi di recupero/restauro ed esigenze di riqualificazione urbana possono essere il luogo di una nuova stagione di sperimentazione progettuale

Le città crescono. Oggi, che la globalizzazione permette di essere on-line con lo sviluppo sterminato delle città asiatiche e con la stereotipata identità della città delle grande ricchezze petrolifere, sembra inutile tornare a guardare altro, quando, da sempre, le città grandi hanno richiamato l’attenzione dei modellatori di Piani e degli inventori tipologici di forme descrittive, come di “ridondanti” infrastrutture, di luoghi in cui l’idolatrata “qualità del progetto” poteva positivamente contaminare la progressione del degrado e del tessuto senza identità. Ma, come scriveva Mario G. Cusmano nel suo ormai famoso Elogio della città dimensionata, “soprattutto in Italia, ma, in generale, per tutta la vecchia Europa, l’armatura urbana più diffusa e portante è costituita, proprio, dalle altre città”, quelle che possono veramente rappresentare il modello consolidato di una traccia ancora riconoscibile, non deformata e de-spazializzata, dei caratteri riconducibili agli “antichi significati”: dimensione, ruolo, forma, immagine, identità e qualità.Sono “parole antiche” che sembrano trovare “attrazione nulla” nella vita liquida moderna in cui vincono: “la permanenza della transitorietà; la durevolezza dell’effimero; la determinazione oggettiva che non trova riflesso nella consequenzialità soggettiva delle azioni; il ruolo sociale definito in maniera sempre inadeguata, o più esattamente l’inserirsi nel flusso della vita sociale senza l’ancora di salvezza di un ruolo sociale”. Aspirazioni e comportamenti per i luoghi di vita che, con un’immagine potente, Bauman delinea iperghetti per minisocietà dove le città sembrano “diventate le discariche di problemi concepiti e partoriti a livello globale”. Allora il delinearsi all’orizzonte di una claustropolis, realizzata ad immagine e somiglianza del secolo dell’illuminismo audiovisivo (come ci ricorda Virilio), pone netta la domanda se ha ancora significato sentirsi a casa nel grande o nel piccolo, tanto non si è in nessun luogo veramente, perché ormai l’ubiquità è accecante, e la fuga dalle città (quella dallo spazio vissuto verso lo spazio virtuale) sembra desiderata. Eppure c’è bisogno di altro; e mai come in questo momento della storia delle città è stata netta l’esigenza di memoria. Una memoria che deve trovare una presenza corporea, ordinata, dimensionata per soddisfare (secondo una chiave simile a quella dei riformatori sociali venati di comprensibile utopia di oltre cent’anni fa) le attuali esigenze di identificazione di un “luogo nello spazio”. “La straordinaria varietà di situazioni presenti in territorio italiano ci esime dal tentare una qualsiasi precisa definizione del termine «centro minore»; anzi deve apparire subito chiaro che è solo per comodità che ci si riferisce qui a una terminologia da tempo in uso soprattutto nel linguaggio degli urbanisti, e che va considerata nient’altro che un puro riferimento di relazione quantitativa nei confronti sia degli insediamenti minimi o sparsi sia delle grandi città”. Con queste parole Enrico Guidoni introduceva il volume Inchieste sui centri minori della celebre enciclopedia della “Storia dell’arte italiana”, curata in questa parte da Federico Zeri, circa trent’anni fa ponendo l’accento critico sui termini del confronto, che non doveva costituire aprioristicamente parametri qualitativi (sul tessuto, la forma o l’architettura) quanto piuttosto tentare un’indagine delle relazioni. Non ci saranno metodologie omogenee, non ci saranno univoche interpretazioni storiografiche, oppure “soluzioni miracolistiche alla crisi di identità culturale e di prospettive economiche che attualmente investe gran parte delle aree non industrializzate”. L’Italia ha un patrimonio diffuso di grande livello. La qualità e la consistenza delle preesistenze costituisce quasi sicuramente uno dei principali caratteri di originalità del nostro Paese rispetto alla maggioranza dei Paesi europei. In questi sistemi urbani abita ancora un numero importante di persone che non sono attirate dal potere di richiamo dei grandi centri e che individuano spesso nel “centro minore” un luogo di vita e di sviluppo di attività produttive e di servizio. Tuttavia negli ultimi anni molti indicatori segnalano il progredire di alcuni effetti devastanti, come se la “sindrome dei grandi centri” avesse un effetto contaminante in tutto il territorio, al di là dei reali modelli strutturali. In questo quadro si può innestare, soprattutto in questo momento storico-politico, l’interesse per un confronto che deve riportare alla luce alcuni aspetti fondamentali: 1 – i centri minori sono ancora un modello di qualità e di sperimentazione? Penso di sì. Credo che nella dimensione medio-piccola ci siano ancora tutti gli ingredienti per definire percorsi alternativi al progetto ipermetabolico e congestionante degli agglomerati urbani in incessante espansione; 2 – i centri e i nuclei storici che sono il principale elemento di caratterizzazione dei piccoli centri che ruolo giocano? Io credo che giochino un ruolo determinante. Sospesi tra il restauro-recupero e la riqualificazione urbana nei piccoli centri le dimensioni del tessuto connettivo svolgono una funzione determinante. Se nella grande città il nucleo storico è esteso ed immerso ormai in una progressiva cintura di periferie in cui appare molto difficile individuare confini, margini, funzioni, nei centri minori il nucleo storico è ancora definibile e soprattutto percepibile, identificabile (negli affetti come nelle qualità) e spesso proprio per le sue dimensioni si configura come un luogo deputato, un “gioiello” centrale a cui far pervenire valore e specificità. In altre parole il tessuto connettivo urbano più recente che aderisce al centro storico trova nell’identità del luogo storico una motivazione di riqualificazione; 3 – il rapporto riqualificazione urbana e conservazione/restauro come si può sviluppare? È in questo rapporto la scommessa sul destino dei piccoli centri in Italia. L’identità culturale dei centri storici minori, in un climax territoriale identificabile nei percorsi e nelle tracce diffuse, deve essere il volano della riqualificazione urbana del tessuto connettivo pubblico. Le strade, le piazze, i piccoli slarghi a parcheggio, le degradate funzioni commerciali, i modelli della peggiore urbanizzazione di prima periferia devono essere riconvertiti non con gli “ingredienti dell’antico”, che sarebbe anacronistico e fuori contesto, quanto piuttosto con un’azione di coerenza che trova nel recupero e nel restauro del patrimonio storico il fulcro dell’azione identitaria e nella ristrutturazione degli spazi e dei luoghi funzionali e di vita una progetto di riqualificazione sociale, economica con interessanti aspetti di richiamo e di valore turistico. Il confronto di processi di intervento che nella grande città possono sembrare antitetici e contraddittori nei centri minori invece possono trovare una ragion d’essere e un campo di sperimentazione interessante soprattutto perché la dimensione fa la differenza, nella possibilità del controllo, della partecipazione alle scelte, nell’individuazione di nuovi comportamenti e attività. Sono tutti ingredienti che possono collaborare alla realizzazione di un’azione concertata senza soluzioni di continuità, che sfrutta ed investe le poche risorse disponibili per definire una nuova rotta nella progressiva valorizzazione del patrimonio e dell’identità culturale