Hogyan érinti a stressz az érrendszerünket?

L

Hem-fehérjék okozta lipoprotein modifikációk: Oxidatív vascularis károsodások kialakulása és az endothelialis adaptáció indukciója = Oxidative modification of lipoproteins by heme proteins: Promotion of oxidation and induction of cytoprotectants in vascular endothelial cells

Számos vaszkuláris megbetegedésben a hem-vas eredetű endotheliális károsodás pathogenetikai szerepére egyre több adat utal. Munkánk során in vitro és in vivo körülmények között (humán hem oxigenáz-1 deficienciában) igazoltuk, hogy a hem-protein eredetű hem, amellett hogy önmagában is citotoxikus, az LDL oxidatív modifikációja révén is vezethet endotheliális funkciózavarhoz. Endotheliális sejtkárosodás végstádiumú veseelégtelenségben szenvedőkben is igazolást nyert. Munkánk során bizonyítottuk, hogy a hemodialízis során az antioxidáns tulajdonságú retenciós molekulák eltávolítása elősegítheti az LDL oxidatív modifikációját és a bekövetkező endothelsejt-károsodás veszélyeztetheti az érrendszert. Az endothelium gyorsan változó oxidatív környezete és a késlekedő adaptáció megnövelheti az atherosclerosis rizikóját a hemodializált krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegekben. A hem okozta érkárosodások vizsgálata mellett klinikai tanulmányban igazoltuk, hogy az agyi erek korai érelmeszesedésének rizikója elsősorban az inflammációs markerek megemelkedett szintjével van összefüggésben. | Numerous pathologies may involve toxic side effects of free heme and heme derived iron. Deficinecy of the heme catabolizing enzyme, heme oxygenase-1 in both human and mice leads to abundance of circulating heme and damage to vascular endothelium. Although heme can be directly cytotoxic, we have shown that hemoglobin-derived heme might be indirectly cytotoxic through the generation of oxidized forms of low-density lipoprotein. Endothelial dysfunction has been observed in patients with chronic kidney disease on maintenance hemodialysis too. We have shown that oxidative modification of LDL and consequent endothelial cell damage is a result of depletion of retention solutes with antioxidant capacity, and might represent an immediate threat to the vasculature. The adaptation to such an insult may require many hours in order to gain defense mechanisms, leaving cells susceptible to oxidative damage. In a rapidly undulating oxidative environment of endothelium, the delayed adaptation may not be entirely sufficient to prevent lipid peroxidation and endothelial cell injury in uremic patients on hemodialysis, resulting in an enhanced risk for atherosclerosis

A hem érfal komponensekre kifejtett közvetlen és közvetett patofiziológiai hatásai = Pathologic effects of heme on components of vessel wall via direct and indirect mechanisms

Kimutattuk, hogy az atheroma lipid magja prooxidáns környezetet teremt, ahol a vörösvértestek szétesnek, a hemoglobin ferri- és ferrylhemoglobinná oxidálódik, és a felszabaduló hem és vas lipidoxidációt indít el. Leírtuk, hogy a hemoglobin oxidáció (ferrylhemoglobin keletkezése) a vascularis endothelium aktiválása révén kifejezett proinflammatorikus hatással rendelkezik. Demonstráltuk, hogy a hemoxigenáz-1 (Hmox1 gén) megelőzi a malária központi idegrendszeri szövődményeit kísérleti állatmodellben. A jótékony hatásokat a szénmonoxid hemoglobinhoz történő kötődése okozta, megakadályozva a hemoglobin oxidációt és a hem disszociációját, ami az idegrendszeri szövődmények kialakulásáért felelős. Kutatásaink felvetik annak a lehetőségét, hogy a nemespenésszel érlelt élelmiszerek, nevezetesen a sajttermékek, és a sziderofórokat tartalmazó funkcionális élelmiszerek beiktatása a diétában csökkentik a szív és érrendszeri megbetegedések előfordulását. Felfetük, hogy a hemoxigenáz-1/ferritin rendszer aktivitása hatékonyan gátolja a kalcifikációt és a simaizomsejtek csontsejt irányú transzformációját, és a hatást elsősorban a ferritin nehéz láncának ferroxidáz aktivitása közvetíti, másodsorban a biliverdinnek köszönhető. Továbbá, eredményeik bizonyítékot szolgáltat arra vonatkozóan, hogy a hem-stressz gátolja a csont mineralizációt, és ez a hemoxigenáz-1/ferritin aktivációnak köszönhető, közelebbről a forroxidáz aktivitásnak. | We demonstrated that interior of advanced atheromatous lesions is a pro-oxidant environment in which erythrocytes are lysed, hemoglobin is readily oxidized to ferri- and ferrylhemoglobin, and released heme and iron promote further oxidation of lipids. We revealed that oxidized hemoglobin, i.e. ferrylhemoglobin, acts as a proinflammatory agonist that targets vascular endothelial cells. We reported that heme oxygenase-1 (encoded by Hmox1) prevents the development of experimental cerebral malaria. These effects were mediated by the binding of carbon monoxide to hemoglobin, preventing hemoglobin oxidation and the generation of free heme, a molecule that triggers cerebral malaria pathogenesis. The consumption of mold-ripened food products such as aged cheeses and the introduction of functional foods and food additives rich in fungal iron chelators in diets may lower the risk of cardiovascular diseases. We conclude that induction of the heme oxygenase-1/ferritin system in response to heme prevents phosphate -mediated calcification and osteoblastic differentiation of human smooth muscle cells mainly via the ferroxidase activity of ferritin. Our studies provided evidence that heme decreases mineralization and demonstrates that this suppression is provided by heme-induced upregulation of ferritin. In addition, we conclude that inhibition of osteoblast activity, mineralization, and specific gene expression is attributed to the ferroxidase activity of ferritin

Heme, Heme Oxygenase, and Endoplasmic Reticulum Stress: a New Insight into the Pathophysiology of Vascular Diseases

L

Az oxidatív stressz hozzájárul a krónikus vesebetegeket érintő vascularis kalcifikáció kialakulásához

Absztrakt A rendszeres dialíziskezelésre szoruló vesebetegek körében a halálozási ok leggyakrabban valamilyen cardiovascularis megbetegedés. A cardiovascularis események egyik előidézője a vascularis kalcifikáció, amelynek kialakulási esélye a krónikus vesebetegek körében extrém magas. A kalcifikáció nemcsak az évtizedek óta dialízisterápiában részesülő idősebb korosztályban jelentkezik, hanem a fiatal korosztályt is érinti. Az érrendszerben megjelenő masszív, nagy kiterjedésű kalcifikáció aktív, jól szabályozott komplex folyamat eredményeként alakul ki. Előidézői között szerepel az oxidatív stressz, amely a beteg szervezetében a vese működési zavara következtében nagymértékben fokozódik. A megemelkedett oxidatív terhelést tovább fokozzák a képződő oxidált LDL-formák, amelyek előidézői az endothelialis diszfunkciónak és az érben található simaizomsejtek csontszerű sejtté történő transzdifferenciációjának. Az oxidált hemoglobinból kiszabaduló szabad hem is képes az LDL oxidációjára és ezzel hozzájárul az atherosclerosis kialakulásához. A hemoxigenáz-1/ferritin rendszer indukciója mérsékli a szabad hem ezen káros hatásait. Orv. Hetil., 2015, 156(47), 1926–1931