Kemokinek, kemokin receptorok expressziójának regulációja tumor sejteken = Regulation of chemokine and chemokine receptor expression in tumor cells

A tumor és mikrokörnyezete közötti kapcsolatban a kemokineknek és a tumor sejteken található kemokin receptoroknak mind nagyobb jelentőséget tulajdonítanak. Vizsgáltuk egy primer humán colorectális adenocarcinomából, ugyanezen beteg máj- és peritoneális metasztázisaiból létrehozott tumor sejtvonalak (Isreco-1, -2, -3), egy normál colon epitheliális sejtvonal, továbbá a cervicális carcinoma eredetű HeLa sejtek konstitutív citokin, illetve kemokin termelését, és a CXC kemokin sztromális sejt faktor-1a (SDF-1a) erre gyakorolt hatását. Míg az Isreco-1 sejtek IL-8-at, RANTES-t és IL-10-et, az Isreco-2 és Isreco-3 sejtek ennél nagyobb mennyiségű IL-8-t, RANTES-t, továbbá TGF-b1-t és IL-6-t (Isreco-3) termeltek. SDF-1a fokozta az IL-8 termelést az Isreco-1 és kis mértékben a normál colon epitheliális sejtekben. HeLa sejtekben az IL-6 termelést is serkentette. A colorectális eredetű és a HeLa sejteken kimutattuk az SDF-1a?receptorát (CXCR4), és a CCR7 gén expresszióját. HeLa sejtekben CCR10 mRNS-t is találtunk. Gátlószerek segítségével kimutattuk, hogy az SDF-1a-nak az IL-8 és IL-6 termelés serkentésében játszott szerepe nem Galfai proteinhez kötött folyamat HeLa és Isreco-1 sejtekben. Mindkét esetben a JAK3, az IL-8 esetében a JAK2 és a JNK/SAPK útvonal szerepe is felmerül. Eredményeink arra utalnak, hogy az SDF-1a fontos szerepet játszhat a CXCR4+ tumor sejtek citokin termelésének modulációjában, túlmutatva ezzel a tumor sejtek migrációjára gyakorolt ismert hatásán. | Chemokines and tumor cell chemokine receptors have been increasingly shown to be involved in the interaction between tumor cells and their local microenvironment. In order to characterize differences between tumor cells obtained from primary and metastatic human colorectal carcinoma constitutive and stromal cell-derived factor-1a (SDF-1a)-modulated cytokine/chemokine secretions were determined in culture supernatants of cell lines derived from the primary tumor (Isreco-1), liver (Isreco-2) and peritoneal metastases (Isreco-3) of the same patient. Effect of SDF-1a on tumor cell cytokine production was also studied in human cervical carcinoma HeLa cells. Our results showed that Isreco-2 and Isreco-3 cells secreted significantly higher levels of IL-8, TGF-b1, RANTES than Isreco-1 cells. In addition, Isreco-1 cells secreted IL-10, Isreco-3 cells produced IL-6. SDF-1a induced an increase in IL-8 production in Isreco-1, IL-8 and IL-6 production in HeLa cells. The SDF-1a receptor CXCR4 was found on all tumor and normal colon cells. Besides, CCR7 mRNA was detected in all cells, CCR10 mRNA in HeLa. SDF-1a enhanced IL-8 and IL-6 production in a Galphai-independent manner. Our findings indicate the involvement of JAK3 in tumor cell IL-8 and IL-6 response, and an additional role for JAK2 and JNK in IL-8 response to SDF-1a. Our findings support a regulatory role for SDF-1? in tumor cell cytokine production

Complex formation of EphB1/Nck/Caskin1 leads to tyrosine phosphorylation and structural changes of the Caskin1 SH3 domain.

Scaffold proteins have an important role in the regulation of signal propagation. These proteins do not possess any enzymatic activity but can contribute to the formation of multiprotein complexes. Although scaffold proteins are present in all cell types, the nervous system contains them in the largest amount. Caskin proteins are typically present in neuronal cells, particularly, in the synapses. However, the signaling mechanisms by which Caskin proteins are regulated are largely unknown. Here we demonstrate that EphB1 receptor tyrosine kinase can recruit Caskin1 through the adaptor protein Nck. Upon activation of the receptor kinase, the SH2 domain of Nck binds to one of its tyrosine residues, while Nck SH3 domains interact with the proline-rich domain of Caskin1. Complex formation of the receptor, adaptor and scaffold proteins results in the tyrosine phosphorylation of Caskin1 on its SH3 domain. The phosphorylation sites were identified by mass-spectrometry as tyrosines 296 and 336. To reveal the structural consequence of this phosphorylation, CD spectroscopy was performed. This measurement suggests that upon tyrosine phosphorylation the structure of the Caskin1 SH3 domain changes significantly. Taken together, we propose that the scaffold protein Caskin1 can form a complex with the EphB1 tyrosine kinase via the Nck protein as a linker. Complex formation results in tyrosine phosphorylation of the Caskin1 SH3 domain. Although we were not able to identify any physiological partner of the SH3 domain so far, we could demonstrate that phosphorylation on conserved tyrosine residues results in marked changes in the structure of the SH3 domain

Belföldi vándorlás, kisebbségek, helyi közösségek és szolidaritás = Migration, minorities, local communities and solidarity

Kutatási projektünk során több oldalról közelítve próbáltuk jobban megérteni a társadalmi szolidaritást meghatározó tényezőket. Elsősorban az anyagi státusz- illetve az etnokulturális identitás alapján is megosztott csoportokon belüli viszonyokra voltunk kíváncsiak; és kiemelt figyelmet kapott a szolidaritás társadalompolitikai preferenciákká alakulása. Az alapvető pszichológiai mechanizmusok tekintetében elméleti modellünk a szegénység önálló stigmatizáló hatására mutat rá , továbbá felvillantja a szegénység és etnicitás percepciójának komoly következményekkel járó interakcióját. Az elméletet speciális 'videó-vignette' kísérletünk is alátámasztja. A helyi társadalmak interetnikus viszonyainak megértése szempontjából terepkutatásunk legfontosabb tanulsága a ‘túl’ magas státuszú bevándorlás káros hatásaihoz kapcsolódik. A helyi társadalmak kohézióját meghatározó tényezőket vizsgáló kérdőíves felmérésünk adatai ugyanakkor nem utalnak jelentős vándorlási hatásra. Ugyanakkor az eredmények identitásukat őrző nemzetiségek pozitív hatását jelzik. A makrotársadalmi következményekre fókuszáló elemzések közül kiemelendő az aktív korú bevándorlás potenciális paradox, 'gerontokráciát' erősítő újraelosztási következményeit tárgyaló és tesztelő modell. A kutatás során közelebb kerültünk a társadalmi tőke és a szolidaritás fogalmainak jobb megértéséhez , és a helyi társadalmak vizsgálatához szükséges szempontok megismeréséhez is. | Our research project has focused on the determinants of social solidarity. We were particularly interested in communities where ethnocultural and socio-economic cleavages are strong. We investigated a) psychological mechanisms of solidarity, b) social cohesion at the local level, and also c) macro-social consequences individual preferences. As far as the underlying psychological mechanisms concerned, we developed a model which points to the independent stigmatizing effect of distress and shows that poverty and ethnicity may interact in fostering stigmatization. An important lesson of our qualitative fieldwork is that 'high status immigration could be harmful to social cohesion in a low status community. Data of our local community survey, on the other hand, show that ethnic fractionalization is not always bad for social cohesion. We also built a model which connects individuals' social preferences with the impacts of immigration on social solidarity (at the national level). Our model highlights ambiguous consequences of active age immigrants: they may improve dependency rate, but at the same time, might contribute to further elderly bias of public spending

CoNSEnsX: an ensemble view of protein structures and NMR-derived experimental data

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>In conjunction with the recognition of the functional role of internal dynamics of proteins at various timescales, there is an emerging use of dynamic structural ensembles instead of individual conformers. These ensembles are usually substantially more diverse than conventional NMR ensembles and eliminate the expectation that a single conformer should fulfill all NMR parameters originating from 10¹⁶- 10¹⁷molecules in the sample tube. Thus, the accuracy of dynamic conformational ensembles should be evaluated differently to that of single conformers.</p> <p>Results</p> <p>We constructed the web application CoNSEnsX (Consistency of NMR-derived Structural Ensembles with eXperimental data) allowing fast, simple and convenient assessment of the correspondence of the ensemble as a whole with diverse independent NMR parameters available. We have chosen different ensembles of three proteins, human ubiquitin, a small protease inhibitor and a disordered subunit of cGMP phosphodiesterase 5/6 for detailed evaluation and demonstration of the capabilities of the CoNSEnsX approach.</p> <p>Conclusions</p> <p>Our results present a new conceptual method for the evaluation of dynamic conformational ensembles resulting from NMR structure determination. The designed CoNSEnsX approach gives a complete evaluation of these ensembles and is freely available as a web service at <url>http://consensx.chem.elte.hu</url>.</p

Regional effects of the COVID-19 pandemic and policy responses in Hungary

Relevance. The new coronavirus pandemic (COVID-19) has brought major changes to everyday life and economy in 2020. The impacts of the pandemic are still difficult to measure and interpret. This paper analyses the key socio-economic factors that shaped the course of the pandemic and its regional effects in Hungary.Research objective. The aim of this paper is to provide a secondary data-based analysis of regional disparities in Hungary as well as the implications of the coronavirus pandemic and the related policy responses.Data and methodology. The analysis consisted of the three stages: first, we processed the official epidemiologic data related to the coronavirus pandemic and the territorial patterns of infections as well as the data on the socio-economic impacts of the lockdown (on retail trade, employment, tourism, local governments’ revenues, etc). Second, we collected the data related to the socio-economic effects of the pandemic and revealed the territorial impacts of the crisis. Finally, we evaluated the government’s measures and interventions introduced in the first wave of the pandemic in terms of their efficiency.Results. Our results demonstrate that while the epicentre of the pandemic was the capital city and its surrounding area, the socio-economic impacts of containment measures implemented by the Hungarian government were felt across the whole country. In some areas, the lockdown measures could have been unreasonably tight as no reasonable justification for these restrictions was provided. Therefore, territorial monitoring and development of regionally differentiated policies are the main tasks in preparation for further waves of the pandemic. In our opinion, it is necessary to devise an action plan that would regulate the protocols of prevention and protection in connection with the regional focal points (hospitals, nursing homes, schools, etc.) and their immediate surroundings.Conclusions. Although territorial aspects have been taken into account by the government in their efforts to contain the pandemic in Hungary, they have been given significantly less attention in terms of socio-economic support. Thus, as the article makes clear, it is important to devise and implement regionally differentiated policies of containment as well as socio-economic protection measures

Tuberkulózis nyomai késő neolitikum - kora rézkori magyarországi emberi maradványokban (Alsónyék-Bátaszék, Dél-Magyarország)

Alsónyék-Bátaszék in Southern Hungary is one of the largest late Neolithic settlements and cemeteries excavated in Central Europe. In total, 2,359 burials from the Late Neolithic – Early Copper Age Lengyel culture were found between 2006 and 2009. Anthropological investigations previously carried out on individuals from this site revealed an interesting paleopathological case of tuberculosis in the form of Pott’s disease dated to the early 5th millennium BC. In this study, selected specimens from this osteoarcheological series were subjected to paleomicrobiological analysis to establish the presence of MTBC bacteria. As all individuals showing clear osteological signs of TB infection belonged to a single grave group, 38 individuals from this grave group were analysed. The sample included the case of Pott’s disease as well as individuals both with and without osseous TB manifestations. The presence of TB DNA in the individual with Pott’s disease was established, confirming the occurrence of TB in Neolithic populations of Europe. Moreover, our molecular analysis indicated that several other individuals of the same grave group were also infected with TB, opening the possibility for further analyses of this unique Neolithic skeletal series

A Caskin fehérje szerepének vizsgálata = Investigation of the role of Caskin protein

Pályázatunk munkatervében vállaltuk, hogy tanulmányozzuk a Caskin fehérjecsalád szerepét. Élesztő két-hibrid eljárással számos fehérje interakcióját mutattuk ki a Caskin1-gyel, melyek közül több esetben független módszerekkel is igazoltuk a kölcsönhatást. Így bizonyítottuk, hogy az Abi2 kapcsoló fehérje SH3/prolinban-gazdag domén interakcióval kötődik a Caskin1-hez. Tompa Péter munkacsoportjával együttműködésben kimutattuk, hogy a Caskin1 teljes C-terminális fele rendezetlen fehérje-szerkezetű. Azonosítottunk a Caskin1 C-terminálisán olyan új foszforilációs helyeket, melyeket a protein kináz A és C képes foszforiláni. Foszfospecifikus ellenanyagok segítségével bizonyítottunk, hogy ezek a helyek in vivo is foszforilálódnak fiziológiás stimulusok hatására. Végezetül kimutattuk, hogy a Caskin1 képes az Nck kapcsoló fehérjén keresztül asszociálódni az EphB1 receptor tirozin kinázzal, mely képes a Caskin1-et foszforilálni. | In the project proposal of our grant we suggested to investigate the role of Caskin protein family. By the means of yeast two-hybrid technique we identified several binding partners of Caskin1. In some cases, the protein interactions were confirmed by independent techniques, such as co-immunoprecipitation. Studying the interaction of Caskin1 by Abi2, SH3/proline-rich domain-dependent association was revealed. In cooperation with Peter Tompa's laboratory, we demonstrated that the C-terminal part of Caskins1 is fully disordered. Moreover, novel phosphorylation sites were identified in the Caskin1 C-terminal which were phosphorylated by protein kinase A and C. Using phosphospecific antibodies, in vivo phosphorylations of these sites were proved in response to physiological stimuli. Finally, interaction of Caskin1 with the EphB1 receptor tyrosine kinase was shown through the aadaptor protein Nck. We proved that Caskin1 is a substrate of the tyrosine kinase

A társadalmi-területi változók szerepe a COVID-19-halálozás regionális egyenlőtlenségeiben Magyarországon

Magyarország egyike volt a világjárvány által leginkább érintett országoknak a regisztrált COVID19-halálozás tekintetében. Kutatásunk alapvető célja egyrészt a koronavírushoz köthető halálozás földrajzi eloszlásának bemutatása, másrészt az ennek hátterében álló társadalmi-gazdasági változók szerepének feltárása. A legkisebb négyzetek módszerére (OLS) és térbeli regressziós elemzésre épülő statisztikai vizsgálatainkat járási szinten végeztük el (175 járás) a járvány magyarországi megjelenése és 2022. január 31.-e közötti időszakra vonatkozóan. Azt találtuk, hogy elsősorban ott volt magasabb népességarányosan a regisztrált COVID-19-halálozás, ahol nagyobb volt az időskorú lakosság aránya, illetve a pandémia előtt gyakoribb volt a légzőszervi megbetegedéshez köthető halálozás. Azokban a járásokban, ahol a népesség nagyobb hányada rendelkezett felsőfokú végzettséggel, általában alacsonyabb volt a koronavírus okozta halálozási arány. Ugyanakkor a szakirodalmi előzmények többségével ellentétben az egészségügyi ellátáshoz való hozzáféréssel kapcsolatos változók nem mutattak szignifikáns összefüggést a járási szintű regisztrált COVID-19-halálozással. Ezen túlmenően eredményeink azt is alátámasztották, hogy a COVID-19-halálozás alakulásában a térbeliség jelentős magyarázótényezőként jelent meg. A térbeli regressziós elemzés általánosságban rámutatott arra, hogy a kevésbé fejlett járásokban vagy a belső perifériás területeken magasabb volt a COVID-19-megbetegedés okozta halálozás, míg ennek éppen az ellenkezője volt megfigyelhető a fejlettebb járásokban (például a főváros agglomerációjában). Kutatási eredményeink egyrészt hozzájárulnak a hazai COVID-19-halálozás társadalmi-területi egyenlőtlenségeire vonatkozó ismeretek bővítéséhez, ugyanakkor fontos hangsúlyozni, hogy szükség van további vizsgálatokra az összefüggések és egymásra hatások alaposabb megismeréséhez