Towards patient-specific management of trauma hemorrhage: the effect of resuscitation therapy on parameters of thromboelastometry.

This is the peer reviewed version of the following article: Juffermans, N. , Wirtz, M. , Balvers, K. , Baksaas‐Aasen, K. , van Dieren, S. , Gaarder, C. , Naess, P. , Stanworth, S. , Johansson, P. , Stensballe, J. , Maegele, M. , Goslings, J. , Brohi, K. and , (2019), Towards patient‐specific management of trauma hemorrhage: the effect of resuscitation therapy on parameters of thromboelastometry. J Thromb Haemost. Accepted Author Manuscript. doi:10.1111/jth.14378, which has been published in final form at https://doi.org/10.1111/jth.14378. This article may be used for non-commercial purposes in accordance with Wiley Terms and Conditions for Use of Self-Archived VersionsTo determine the response of ROTEM profiles to therapy in bleeding trauma patients. Patients/Methods Prospective multicentre study in bleeding trauma patients (receiving ≥ 4 red blood cell units). Blood was drawn on the emergency department, after administration of 4, 8 and 12 RBCs and 24 hours post injury. The response of ROTEM to plasma, platelets (PLTs), tranexamic acid (TXA) and fibrinogen products was evaluated in the whole cohort as well as in the subgroup of patients with ROTEM values indicative of TIC. Results 309 bleeding and shocked patients were included. A mean dose of 3.8 grams of fibrinogen increased FIBTEMCA5 with 5.2 mm (4.1–6.3). TXA administration decreased lysis by 5.4%(4.3–6.5). PLT transfusion prevented further derangement of parameters of clot formation. The effect of PLTs on EXTEMCA5 values was more pronounced in patients with a ROTEM value indicative of TIC compared to the whole cohort. Plasma transfusion decreased EXTEM CT with 3.1 sec (‐10–3.9) in the whole cohort and with 10.6 sec (‐45–24) in the subgroup of patients with a ROTEM value indicative of TIC. Conclusion Effects of therapy on ROTEM values were small, but prevented further derangement of test results. In patients with ROTEM values corresponding to TIC, efficacy of PLT and plasma to correct deranged ROTEM parameters is possibly more robust.European Commission under the FP7 HEALTH-Contract No. F3-2013-602771 and from TEM international Gmb

Boosters of a therapeutic HIV-1 vaccine induce divergent T cell responses related to regulatory mechanisms

AbstractTherapeutic human immunodeficiency virus (HIV) vaccines aim to reduce disease progression by inducing HIV-specific T cells. Vacc-4x are peptides derived from conserved domains within HIV-1 p24 Gag. Previously, Vacc-4x induced T cell responses in 90% of patients which were associated with reduced viral loads. Here we evaluate the effects of Vacc-4x boosters on T cell immunity and immune regulation seven years after primary immunization. Twenty-five patients on effective antiretroviral therapy received two Vacc-4x doses four weeks apart and were followed for 16 weeks. Vacc-4x T cell responses were measured by proliferation (CFSE), INF-γ, CD107a, Granzyme B, Delayed-Type Hypersensitivity test (DTH) and cytokines and chemokines (Luminex). Functional regulation of Vacc-4x-specific T cell proliferation was estimated in vitro using anti-IL-10 and anti-TGF-ß monoclonal antibodies.Vacc-4x-specific CD8+ T cell proliferation increased in 80% after either the first (64%) or second (16%) booster. Only 40% remained responders after two boosters with permanently increased Vacc-4x-specific proliferative responses (p=0.005) and improved CD8+ T cell degranulation, IFN-γ production and DTH. At baseline, responders had higher CD8+ T cell degranulation (p=0.05) and CD4+ INF-γ production (p=0.01), whereas non-responders had higher production of proinflammatory TNF-α, IL-1α and IL-1ß (p<0.045) and regulatory IL-10 (p=0.07).Notably, IL-10 and TGF-ß mediated downregulation of Vacc-4x-specific CD8+ T cell proliferation increased only in non-responders (p<0.001). Downregulation during the study correlated to higher PD-1 expression on Vacc-4x-specific CD8+ T cells (r=0.44, p=0.037), but was inversely correlated to changes in Vacc4x-specific CD8+ T cell proliferation (r=−0.52, p=0.012).These findings show that Vacc-4x boosters can improve T cell responses in selected patients, but also induce vaccine-specific downregulation of T cell responses in others. Broad surveillance of T cell functions during immunization may help to individualize boosting, where assessment of vaccine-related immune regulation should be further explored as a potential new parameter

Quality of T-cell responses versus reduction in viral load: results from an exploratory phase II clinical study of Vacc-4x, a therapeutic HIV vaccine

Background Immunization with Vacc-4x, a peptide-based therapeutic vaccine for HIV-1, has shown a statistically significant reduction in viral load set point compared to placebo during treatment interruption in an exploratory phase II clinical study enrolling 135 subjects (NCT00659789). This vaccine aims to induce sustained cell-mediated immune responses to conserved domains on HIV p24. Methods After 6 immunizations on ART over 28 weeks, treatment was interrupted for up to 24 weeks (Vacc-4x n=88; placebo n=38). Immunological analyses (ELISPOT, proliferation, intracellular cytokine staining (ICS)) to HIV p24 were carried out at central laboratories. The HLA class I profile (Vacc-4x n=73, placebo n=32) was also determined. Results For subjects that remained off ART until week 52 (Vacc-4x n=56, placebo n=25), there was a log 0.44 reduction in viral load set point between the Vacc-4x and placebo groups (p=0.0397). There was a similar distribution of HLA class I alleles in the two treatment arms, with the exception of the B35 allele (27% of Vacc-4x subjects versus 8% placebo subjects). The viral load of ELISPOT positive Vacc-4x subjects was significantly lower than that of placebo subjects (p=0.023). There was no significant difference in T-cell proliferation responses between Vacc-4x and placebo groups, however, the percentage of subjects showing proliferative CD4 and CD8 T-cell responses to Vacc-4x peptides increased over time only for the Vacc-4x group. ICS analysis showed a predominance of CD8-mediated T-cell responses to p24 that were significantly increased from baseline for the Vacc-4x group (p<0.043) but not for the placebo group(p>0.05). There was also a trend towards higher numbers of polyfunctional T-cells in the Vacc-4x group compared to the placebo group (p=0.188). Conclusion These findings suggest Vacc-4x immunization can influence the quality of immune responses to HIV-1 p24 irrespective of HLA status, and contribute to a reduction in viral load

Viscoelastic haemostatic assay augmented protocols for major trauma haemorrhage (ITACTIC): a randomized, controlled trial

Purpose: Contemporary trauma resuscitation prioritizes control of bleeding and uses major haemorrhage protocols (MHPs) to prevent and treat coagulopathy. We aimed to determine whether augmenting MHPs with Viscoelastic Haemostatic Assays (VHA) would improve outcomes compared to Conventional Coagulation Tests (CCTs). Methods: This was a multi-centre, randomized controlled trial comparing outcomes in trauma patients who received empiric MHPs, augmented by either VHA or CCT-guided interventions. Primary outcome was the proportion of subjects who, at 24 h after injury, were alive and free of massive transfusion (10 or more red cell transfusions). Secondary outcomes included 28-day mortality. Pre-specified subgroups included patients with severe traumatic brain injury (TBI). Results: Of 396 patients in the intention to treat analysis, 201 were allocated to VHA and 195 to CCT-guided therapy. At 24 h, there was no difference in the proportion of patients who were alive and free of massive transfusion (VHA: 67%, CCT: 64%, OR 1.15, 95% CI 0.76–1.73). 28-day mortality was not different overall (VHA: 25%, CCT: 28%, OR 0.84, 95% CI 0.54–1.31), nor were there differences in other secondary outcomes or serious adverse events. In pre-specified subgroups, there were no differences in primary outcomes. In the pre-specified subgroup of 74 patients with TBI, 64% were alive and free of massive transfusion at 24 h compared to 46% in the CCT arm (OR 2.12, 95% CI 0.84–5.34). Conclusion: There was no difference in overall outcomes between VHA- and CCT-augmented-major haemorrhage protocols

Pulsassosiasjon og geolokalisering med bruk av radarpulsers ankomsttid til to plattformer i parallell bevegelse

Denne oppgaven har tatt for seg å assosiere pulser fra flere samtidige radarer slik at disse kan geolokaliseres ved kun å bruke tidsdifferansen mellom pulsenes ankomsttid (TDOA) til to plattformer i bevegelse. Tidligere analyser tyder på at TDOA er tilstrekkelig for å finne riktige posisjoner, men det har ikke vært analysert hvilke forhold som avgjør hvor mange radarer som lar seg geolokalisere. Det finnes mange anvendelsesområder for å geolokalisere radarer ved bruk av TDOA, men i denne oppgaven er det kun sett på geolokalisering av skip med navigasjonsradarer fra to små koordinerte ubemannede fly (UAS) eller fra to «tandem-satellitter». I oppgaven er det utviklet en algoritme for å analysere problemstillingen. Algoritmen assosierer pulser fra flere samtidige radarer og beregner TDOA-er. Deretter assosieres TDOA-er fra samme radarer slik at disse kan geolokaliseres. Algoritmen er basert på en «greedy»-filosofi, for å redusere beregningstid og antall estimater. Til å generere ankomsttider er det laget en simulator, hvor det simuleres to plattformer i bevegelse og et antall roterende radarer som sender ut pulser basert på ekte målinger. For begge anvendelsesområder antas det at jorden er flat, ettersom dette fører til enklere formler, mindre regnetid og mer tid til de egentlige problemstillingene. For å undersøke hvilke forhold som avgjør hvor mange radarer som lar seg geolokalisere ved bruk av den utviklede algoritmen, er ulike simulerte datasett analysert ved Monte Carlo simuleringer. For å få et bilde av estimeringsnøyaktigheten, og hvilke forhold som påvirker denne, er resultatene fra Monte Carlo simuleringen sammenliknet med hva som er oppnåelig ifølge Cramér Rao Lower Bound (CRLB). Oppgaven viser at det er tilstrekkelig å bare bruke TDOA for å assosiere pulser fra flere samtidige radarer, slik at disse kan geolokaliseres. Det avgjørende for at radarene skal la seg geolokalisere, er at radarene ligger slik til at sensorene mottar TDOA-er fra radarene som ikke assosieres til andre radarer. Analysene viser at dersom dette er tilfelle, gir algoritmen estimater av radarposisjonene med en estimeringsnøyaktighet som er i overensstemmelse med CRLB. Derimot hvis TDOA-ene overlapper og assosieres til feil radarer, gir algoritmen ofte et felles estimat for begge radarene eller at bare en av radarene estimeres. I disse tilfellene kan det trolig oppnås bedre resultater ved å benytte andre tilnærminger enn greedy-filosofien. I oppgaven er det kun identifisert et tilfelle hvor flere radarer ikke lar seg geolokalisere ved å bare bruke TDOA, nemlig når disse lå så tett at deres feilellipser overlapper og det vil da ikke være mulig å skille radarene ved å kun bruke TDOA

«Wow, vi bruker matte hele tiden!» - En studie av elevers oppfatninger om matematikk i yrkesliv og eget liv

«Hvorfor må vi lære dette?» er et typisk elevspørsmål i skolen. Dette interesserer meg. Formålet med denne studien ble derfor å undersøke matematikkens bruk og relevans utenfor skolen. Det gjenspeiles i prosjektets problemstilling: Hva tenker ungdomsskoleelever om matematikk i yrkesliv og eget liv? Denne studien løfter frem elevenes egne svar knyttet til fagets relevans og nytteverdi. Styringsdokumentene er opptatt av å fremme positive oppfatninger av matematikkfagets nytteverdi og relevans. Jeg gjennomførte en kvantitativ spørreundersøkelse på 9. og 10. trinn på en skole, og med totalt 133 respondenter. Deretter gjennomførte jeg kvalitative intervju med totalt ti av disse elevene på 10.trinn som. Ved å se på tematikken fra begge de to metodiske vinkler kan man få en bredere forståelse for hvilke oppfatninger elever har, og om hvordan de tenker rundt deres egne oppfatninger. Funnene mine var tydelige i både de kvantitative og kvalitative dataene: 1) Elevene har oppfatninger om at matematikk er nyttig, viktig og brukes i yrkesliv og dagligliv, både nå og fremtidig. Eksemplene elevene gir viser at matematikk brukes i konkrete jobboppgaver som er typiske for yrket. I dagliglivet består matematikkbruk i konkrete utfordringer som hvor mye koster, vekt, lengde og antall. 2) I tillegg til hovedtrenden finnes en underliggende trend. Elevene har oppfatninger om at matematikkens nytteverdi er overvurdert. I yrkeslivet handler det om to aspekter: 1) Bruk av matematikk i yrkeslivet er annerledes enn på skolen, og 2) teknologi gjør matematikk mindre viktig. I dagligliv innebærer denne trenden: Matematikk har for stor betydning for videre studiemuligheter, algebra er lite relevant og matematikk hjelper ikke elever til å forstå verden rundt seg. Denne trenden tegner et annerledes og mer sammensatt bilde. 3) Elevene har ulik evne til refleksjon og bevissthet rundt egne oppfatninger. Noen elever er i stand til å ha et utenfraperspektiv på egne oppfatninger, og de kan argumentere for disse. Andre har vanskeligheter med dette, og deres oppfatninger henger i ulik grad sammen. Studien peker på tre forklaringer på de oppfatninger studien har funnet: 1) Elevenes erfaring og kunnskap, 2) elevers refleksjonsnivå og 3) hvorvidt elever liker faget eller ikke. Jeg konkluderer med at elever må gis muligheter til å erfare hvordan matematikk brukes i ulike kontekster og reflektere over det, for å kunne se en variert og ofte skjult matematikkbruk. Bevisstgjøring av elever om matematikkbruk og egne oppfatninger er regnet som viktig i møte med et stadig mer teknologisert og matematikkholdig yrkesliv