Correlation of Diffusion and Metabolic Alterations in Different Clinical Forms of Multiple Sclerosis

Diffusion tensor imaging (DTI) and MR spectroscopic imaging (MRSI) provide greater sensitivity than conventional MRI to detect diffuse alterations in normal appearing white matter (NAWM) of Multiple Sclerosis (MS) patients with different clinical forms. Therefore, the goal of this study is to combine DTI and MRSI measurements to analyze the relation between diffusion and metabolic markers, T2-weighted lesion load (T2-LL) and the patients clinical status. The sensitivity and specificity of both methods were then compared in terms of MS clinical forms differentiation. MR examination was performed on 71 MS patients (27 relapsing remitting (RR), 26 secondary progressive (SP) and 18 primary progressive (PP)) and 24 control subjects. DTI and MRSI measurements were obtained from two identical regions of interest selected in left and right centrum semioval (CSO) WM. DTI metrics and metabolic contents were significantly altered in MS patients with the exception of N-acetyl-aspartate (NAA) and NAA/Choline (Cho) ratio in RR patients. Significant correlations were observed between diffusion and metabolic measures to various degrees in every MS patients group. Most DTI metrics were significantly correlated with the T2-LL while only NAA/Cr ratio was correlated in RR patients. A comparison analysis of MR methods efficiency demonstrated a better sensitivity/specificity of DTI over MRSI. Nevertheless, NAA/Cr ratio could distinguish all MS and SP patients groups from controls, while NAA/Cho ratio differentiated PP patients from controls. This study demonstrated that diffusivity changes related to microstructural alterations were correlated with metabolic changes and provided a better sensitivity to detect early changes, particularly in RR patients who are more subject to inflammatory processes. In contrast, the better specificity of metabolic ratios to detect axonal damage and demyelination may provide a better index for identification of PP patients

Développements méthodologiques pour la quantification absolue et multi-tissulaire en spectroscopie par résonance magnétique des altérations métaboliques dans la sclérose en plaques

Ce travail de thèse s'inscrit dans le contexte difficile de compréhension des mécanismes physiopathologiques complexes et des manifestations cliniques très variées qui caractérisent la Sclérose en Plaques (SEP). Si la SEP est reconnue comme une maladie inflammatoire chronique et démyélinisante du système nerveux central, l'histoire naturelle de la maladie sur de larges cohortes de patients ainsi que des études anatomopathologiques ont récemment mis en évidence l'importance d'une composante neurodégénérative. Par ailleurs si l'IRM anatomique constitue le meilleur examen radiologique pour la détection et le suivi des lésions inflammatoires, la faible corrélation observée entre la charge lésionnelle et l'état clinique nous oriente vers le développement de modalités spécifiques aux processus neurodégénératifs et sensibles précocement. Par conséquent, l'objectif de ce travail est l'identification de marqueurs métaboliques, en spectroscopie par résonance magnétique (SRM), permettant de détecter précocement des altérations diffuses afin de mieux prédire la progression de la maladie. A cette _n, nous avons proposé une méthode de quantification des principaux métabolites cérébraux à TE longs (135 ms) et courts (30 ms) par SRM sur un large volume cérébral multi-tissulaire. La transférabilité en routine clinique de la mesure requiert qu'elle soit simple, rapide, robuste et disponible sur des systèmes cliniques. Ces contraintes ont nécessité des développements méthodologiques pour le calcul des concentrations métaboliques, plus spécifiques que les ratios, tels que 1) l'implémentation d'une calibration par référence externe, la correction de la charge de l'antenne corps, l'étude systématique des biais d'acquisition et de traitement du signal, l'optimisation de l'estimation de la ligne de base, 2) le développement d'une correction de la sensibilité en réception de l'antenne réseau, et 3) le développement d'une plateforme de validation par simulation de l'estimation du volume de liquide cérébro-spinal, dont les résultats ont démontrés l'influence sur les concentrations des différence d'atrophie entre formes cliniques. Ces développements ont ensuite été appliqués à l'étude de la sensibilité et de la spécificité de notre mesure multitissulaire sur une cohorte transectionnelle de patients présentant les quatre formes cliniques. Nos résultats ont mis en évidence que l'observation reconnue d'une baisse du rapport de N-Acéthyl-asparte (NAA) sur créatine dans le tissu d'apparence normal est plus imputable à une hausse de la concentration en créatine qu'à une baisse de celle en NAA. Des augmentations des concentrations en créatine, choline et myo-Inositol sont observées par ailleurs, principalement pour les formes progressives d'emblées et secondaires. Enfin, nous avons identifié des altérations précoces et spécifiques aux formes progressives, notamment l'élévation du rapport de choline sur NAA dont une étude par imagerie spectroscopique a révélé l'homogénéité de la distribution spatiale. Ces travaux ouvrent des perspectives intéressantes sur les rôles possibles de la concentration en créatine comme marqueur putatif de la prolifération cellulaire, et du rapport Choline/NAA comme marqueur putatif de l'initialisation de la neurodégénéresence. Leur potentiel prédictif sera notamment étudié dans le cadre d'un suivi longitudinal de cette cohorte de patients

Développements méthodologiques pour la quantification absolue et multi-tissulaire en spectroscopie par résonance magnétique des altérations métaboliques dans la sclérose en plaques

Ce travail de thèse s'inscrit dans le contexte difficile de compréhension des mécanismes physiopathologiques complexes et des manifestations cliniques très variées qui caractérisent la Sclérose en Plaques (SEP). Si la SEP est reconnue comme une maladie inflammatoire chronique et démyélinisante du système nerveux central, l'histoire naturelle de la maladie sur de larges cohortes de patients ainsi que des études anatomopathologiques ont récemment mis en évidence l'importance d'une composante neurodégénérative. Par ailleurs si l'IRM anatomique constitue le meilleur examen radiologique pour la détection et le suivi des lésions inflammatoires, la faible corrélation observée entre la charge lésionnelle et l'état clinique nous oriente vers le développement de modalités spécifiques aux processus neurodégénératifs et sensibles précocement. Par conséquent, l'objectif de ce travail est l'identification de marqueurs métaboliques, en spectroscopie par résonance magnétique (SRM), permettant de détecter précocement des altérations diffuses afin de mieux prédire la progression de la maladie. A cette _n, nous avons proposé une méthode de quantification des principaux métabolites cérébraux à TE longs (135 ms) et courts (30 ms) par SRM sur un large volume cérébral multi-tissulaire. La transférabilité en routine clinique de la mesure requiert qu'elle soit simple, rapide, robuste et disponible sur des systèmes cliniques. Ces contraintes ont nécessité des développements méthodologiques pour le calcul des concentrations métaboliques, plus spécifiques que les ratios, tels que 1) l'implémentation d'une calibration par référence externe, la correction de la charge de l'antenne corps, l'étude systématique des biais d'acquisition et de traitement du signal, l'optimisation de l'estimation de la ligne de base, 2) le développement d'une correction de la sensibilité en réception de l'antenne réseau, et 3) le développement d'une plateforme de validation par simulation de l'estimation du volume de liquide cérébro-spinal, dont les résultats ont démontrés l'influence sur les concentrations des différence d'atrophie entre formes cliniques. Ces développements ont ensuite été appliqués à l'étude de la sensibilité et de la spécificité de notre mesure multitissulaire sur une cohorte transectionnelle de patients présentant les quatre formes cliniques. Nos résultats ont mis en évidence que l'observation reconnue d'une baisse du rapport de N-Acéthyl-asparte (NAA) sur créatine dans le tissu d'apparence normal est plus imputable à une hausse de la concentration en créatine qu'à une baisse de celle en NAA. Des augmentations des concentrations en créatine, choline et myo-Inositol sont observées par ailleurs, principalement pour les formes progressives d'emblées et secondaires. Enfin, nous avons identifié des altérations précoces et spécifiques aux formes progressives, notamment l'élévation du rapport de choline sur NAA dont une étude par imagerie spectroscopique a révélé l'homogénéité de la distribution spatiale. Ces travaux ouvrent des perspectives intéressantes sur les rôles possibles de la concentration en créatine comme marqueur putatif de la prolifération cellulaire, et du rapport Choline/NAA comme marqueur putatif de l'initialisation de la neurodégénéresence. Leur potentiel prédictif sera notamment étudié dans le cadre d'un suivi longitudinal de cette cohorte de patients

''Absolute'' quantification in magnetic resonance spectroscopy: validation of a clinical protocol in multiple sclerosis

articleMRS allows to measure cerebral metabolites, thus helping to characterize brain disease diagnosis and followup. Metabolite concentration quantification is usually based on metabolite ratio referring to creatine. If this metabolite concentration is supposed to be constant, it may vary in pathological processes. Therefore, ``absolute'' concentration methodology is needed. The aim of this study is to validate a clinical ``absolute'' quantification protocol through the development of an external metabolic phantom, calibration and correction, and the investigation of reproducibility issues. When phantom stability was investigated by a short-term and a long-term reproducibility study, both Standard Deviations (SD) were in agreement with literature values. This ``absolute'' quantification method was applied to patients with Multiple Sclerosis (MS). The results show a significant decrease in both N-Acetyl Aspartate (NAA) and choline concentrations

Correlation rates (r) between diffusion and metabolic measures and the ROI T2-LL in different groups of MS patients.

<p>Correlation significance (*p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001).</p><p>ROI T2-LL: T2-lesion load corresponding to the lesion volume within the region of interest, MD: mean diffusion, FA: fraction of anisotropy, λa: axial diffusivity, λr: radial diffusivity, NAA: N-acetylaspartate, Cr: creatine, RR: relapsing remitting; SP: secondary progressive; PP: primary progressive.</p

Correlations between radial diffusivity (λr) and NAA/Cr ratio with the ROI T2-LL in RR, PP and all-MS patient groups. (NS = Not significant).

<p>Correlations between radial diffusivity (λr) and NAA/Cr ratio with the ROI T2-LL in RR, PP and all-MS patient groups. (NS = Not significant).</p

Diffusion and metabolic measures in MS patients and control subjects groups.

<p>Values (Mean ± SD) of mean diffusion (MD), fraction of anisotropy (FA), axial (λa) and radial (λr) diffusivities, N-acetylaspartate (NAA), choline (Cho) and creatine (Cr) (*p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001 when compared to controls). RR: relapsing remitting; SP: secondary progressive; PP: primary progressive.</p