GREENER pharmaceuticals for more sustainable healthcare

This is the final version. Available on open access from the American Chemical Society via the DOI in this record. Medicines are essential to human health but can also impact the aquatic and terrestrial environment after use by patients and release via excreta into wastewater. We highlight the need for a GREENER approach to identify and meet important environmental criteria, which will help reduce the impact of medicinal residues on the environment. These criteria include effect reduction by avoiding nontarget effects or undesirable moieties, exposure reduction via lower emissions or environmental (bio)degradability, no PBT (persistent, bioaccumulative, and toxic) substances, and risk mitigation. With all of these criteria, however, patient health is of primary importance as medicines are required to be safe and efficacious for treating diseases. We discuss the feasibility of including these criteria for green by design active pharmaceutical ingredients in the process of drug discovery and development and which tools or assays are needed to accomplish this. The integrated GREENER approach can be used to accelerate discussions about future innovations in drug discovery and development.Innovative Medicines Initiative 2 Joint Undertakin

Cannabis contaminants

Alleen digitaal verschenenIn nederwiet uit verschillende koffieshops zijn restanten van bestrijdingsmiddelen aangetroffen. De hoeveelheden zijn dermate laag dat het geen risico vormt voor de gezondheid van gebruikers. Dit geldt voor de consumptie van nederwiet in de vorm van thee en voor gerookte nederwiet. Er zijn geen giftige plantenschimmels (aflatoxines) aangetroffen. Dit blijkt uit verkennend onderzoek van het RIVM, waarvoor bij 25 koffieshops een monster is genomen en onderzocht op de aanwezigheid van vervuilende stoffen. De focus lag op de aanwezigheid van bestrijdingsmiddelen en aflatoxines. Het onderzoek is uitgevoerd in opdracht van het ministerie van VWS. Het is van belang dat er niet te grote hoeveelheden of verboden bestrijdingsmiddelen in nederwiet zitten, bijvoorbeeld om mensen met een kwetsbare gezondheid te beschermen. Mensen die om medische redenen wiet gebruiken nemen die namelijk niet altijd af bij de apotheek. Alleen de door apotheek verstrekte mediwiet is volgens kwaliteitsrichtlijnen geproduceerd. In 23 van de 25 monsters zijn één of meerdere bestrijdingsmiddelen aangetroffen. In 11 monsters was de hoeveelheid hoger dan de grens die in de kruidengeneesmiddelenrichtlijn wordt gesteld. Eén monster bevatte een verboden bestrijdingsmiddel, maar ook deze concentratie was dermate laag dat het geen risico voor de gezondheid vormt.Traces of pesticides were found in cannabis samples (nederwiet) from different coffee shops in the Netherlands. The levels are very low and of no consequence to the users' health. This applies to the samples used as a tea or smoked. Aflatoxines produced by fungi commonly found on plants were not found. In this exploratory study, RIVM analysed nederwiet samples from 25 coffee shops for the presence of contaminants, specifically aflatoxines and residues of pesticides. This study was commissioned by the Ministry of Health, Wellfare and Sports. It is important that cannabis does not contain significant levels of pesticides because it may harm the user, particularly when already in poor health. This is relevant because people that take cannabis for medical reasons do not always turn to a pharmacy. Only the cannabis available at pharmacies (mediwiet) is produced under quality conditions. In 23 of the 25 samples one or more pesticides were identified. In 11 samples the observed levels exceed the limits set for herbal medicines. One sample contained a banned pesticide but at a level that is of no consequence to the users' health.Ministerie van VW

Overview of quality assessment of protective equipment in the COVID-19-crisis

Het RIVM heeft tussen maart en oktober 2020 de kwaliteit beoordeeld van medische hulpmiddelen en persoonlijke beschermingsmiddelen. Voorbeelden van medische hulpmiddelen zijn mondmaskers, isolatiejassen en -schorten, en handschoenen. Persoonlijke beschermingsmiddelen zijn onder andere ademhalingsbeschermingsmiddelen. Deze producten zijn in Nederland centraal ingekocht om medewerkers in de zorg te beschermen tegen besmetting met het coronavirus SARS-CoV-2. Door de schaarste op de wereldmarkt werden producten ingekocht die voorhanden waren. Vanwege de ernstige tekorten was er geen tijd voor een volledige kwaliteitsbeoordeling volgens de geldende normen. Het RIVM heeft daarom met veldpartijen een kortere beoordelingsprocedure opgezet die de normen zoveel mogelijk benaderde. Deze procedure is gaandeweg verder ontwikkeld. Een aanzienlijk deel van de beoordeelde producten voldeed niet aan de kwaliteitseisen, vooral de ademhalingsbeschermingsmiddelen (FFP2- en KN95-maskers) en de mondmaskers (chirurgische maskers (type IIR)). Van de ademhalingsbeschermingsmiddelen voldeed 22 procent aan de gestelde eisen. Van de beoordeelde mondmaskers was 14 procent van voldoende kwaliteit. Van de beoordeelde handschoenen was 62 procent van voldoende kwaliteit. Van de beoordeelde isolatiejassen en -schorten voldeed 76 procent aan de gestelde eisen. Voorbeelden van hoe de beoordeelde producten niet voldeden aan de kwaliteitseisen waren ademhalingsbeschermingsmiddelen die niet goed aansloten op het gezicht en daardoor niet volledig beschermden tegen virusdeeltjes. Of isolatiejassen en handschoenen die niet waterdicht bleken te zijn. Ook kon de kwaliteit van producten binnen eenzelfde lading sterk verschillen, hoewel ze volgens de verpakkingen hetzelfde waren. Het RIVM heeft de producten getest en beoordeeld in opdracht van het ministerie van VWS. De kwaliteitsbeoordeling gold als advies voor het ministerie van VWS en later het Landelijk Consortium Hulpmiddelen (LCH), dat de middelen inkocht. Mede op basis van dit advies besloot het LCH over aankoop en uitgifte van de hulpmiddelen. Het LCH bepaalde welke hulpmiddelen door het RIVM werden beoordeeld.RIVM has assessed the quality of medical devices and personal protective equipment between March and October 2020. Examples of medical devices are face masks, isolation gowns and gloves. Respiratory protective equipment falls in the category of personal protective equipment. These products were purchased centrally for the Netherlands to protect health care workers against infection with the coronavirus SARS-CoV-2. The urgency of the shortages did not allow for the full quality assessments of protective gear as required by applicable standards. Therefore, RIVM and stakeholders developed a shortened quality assessment procedure in close accordance with applicable standards. This procedure was developed and refined during the period the assessments were performed. A considerable amount of the assessed products did not comply with the quality demands, especially respiratory protective equipment (FFP2- and KN95-masks) and face masks. Of the assessed masks, 22% complied with the set standards. Of the face masks, 14% was of sufficient quality. The quality of 62% of the assessed gloves was sufficient. Of the isolation gowns and other gowns 76% complied with the standards set. Examples of assessed products which did not comply with the quality requirements were respiratory protective equipment which did not form a good seal on the face and isolation gowns or gloves which were not waterproof. The quality of products within a single batch could differ significantly. RIVM tested and assessed the products at the request of the ministry of Health, Welfare and Sport (VWS). The quality assessments were meant to provide advice to the ministry of VWS, and later the National Consortium for Protective Equipment (LCH), which purchased the products. The LCH determined which products were assessed by RIVM.Ministerie van VW

Pharmaceutical residues and water quality: an update

Medicijnresten komen na gebruik door de patiënt via het riool in het oppervlaktewater terecht. Volgens het RIVM zijn de medicijnresten een risico voor dieren en planten die in het oppervlaktewater leven. Regelmatig gaan concentraties van verschillende soorten medicijnresten over risicogrenzen heen: van pijnstillers en antibiotica tot bloeddrukverlagers, antidepressiva en anti-epileptica. Dit blijkt uit nieuw onderzoek van het RIVM en Deltares naar medicijnresten in oppervlaktewater. In 2017 en 2018 hebben concentraties van 19 verschillende stoffen een of meerdere keren de risicogrens overschreden. Waarschijnlijk gebeurt dit vaker. Veel medicijnresten hebben namelijk een heel lage risicogrens. Waterbeheerders zijn niet altijd in staat stoffen op dit lage niveau aan te tonen. Jaarlijks bereikt minstens 190 ton medicijnresten het oppervlaktewater. Dat is meer dan het RIVM in 2016 schatte (minstens 140 ton). Dat komt omdat er nauwkeurigere gegevens zijn gebruikt over de mate waarin medicijnen in de mens worden afgebroken en de rioolwaterzuivering ze uit het afvalwater haalt. De werkelijke hoeveelheid medicijnresten die in het oppervlaktewater belandt is nog groter, omdat de huidige schatting voornamelijk gaat over receptgeneesmiddelen uit de openbare apotheek. Het gebruik van geneesmiddelen uit de vrije verkoop en de specialistische zorg is niet bekend. Er is ook geen rekening gehouden met afbraakproducten die in het water weer de vorm van de oorspronkelijke werkzame stof kunnen krijgen. Deze terugvorming zorgt mogelijk voor nog eens 50 tot 500 ton extra medicijnresten per jaar. De huidige analyse laat zien dat medicijnresten een risico vormen voor het watermilieu. Onderzoek naar nog meer stoffen kan het beeld genuanceerder maken, maar verandert de conclusie voor de stofgroep als geheel niet. Deze informatie kan beleidsmakers helpen om te beslissen of en waar maatregelen nodig zijn. Dit onderzoek is een vervolg op een eerdere studie uit 2016, waarin meetgegevens uit 2014 zijn gebruikt. Het RIVM en Deltares hebben nu nieuwe meetgegevens van waterbeheerders uit 2017 en 2018 gebruikt. Het onderzoek bevestigt de conclusies uit 2016.Residues of pharmaceuticals end up in the sewage system after their use, and from there are emitted to surface water. According to RIVM these residues are a risk to animals and plants that live in surface water. Regularly, concentrations of different types of pharmaceuticals exceed risk limits: pain killers and antibiotics as well as blood pressure regulators, antidepressants, and anti-epileptic substances. RIVM and Deltares have shown this in their new research. In 2017 and 2018, concentrations of 19 different pharmaceuticals exceeded risk limits one or more times. Probably this happens more often. For many pharmaceuticals risk limits are very low. Water managers are not always able to analyze the substances at these low levels. Yearly, at least 190 tonnes of pharmaceutical residues reach Dutch surface waters. That is more than RIVM estimated in 2016 (at least 140 tonnes), because more precise information is used about the degree at which medicines are metabolised in the human body and the amount which is removed in sewage treatment plants. The real amount of medicinal residues that enters surface waters is larger, because the current estimate concerns primarily medicines that were distributed on prescription only. The use of medicines which are sold over the counter or which are used in specialist care (like hospitals) is unknown. The amount also does not take degradation products into account. Some of these may form back into the original active substance in water. This may add another 50 to 500 tonnes per year. The current study shows that pharmaceuticals pose a risk to the water system. Researching more individual substances may refine the picture, but will not change the conclusions for the group as a whole. The information provided here may help policy makers to decide whether and where measures should be taken. This study is a continuation of earlier work, published in 2016, where monitoring data from 2014 were used. RIVM and Deltares now used more recent monitoring data from 2017 and 2018. The results support the conclusions drawn in 2016.Ministerie van I&

Recente ontwikkelingen onder vervalsingen en imitaties van Viagra, Cialis en Levitra. Een aanvulling over 2005-2006

Er wordt een sterke trend waargenomen naar steeds professionelere vervalsingen en imitaties van Viagra, Cialis en Levitra ten aanzien van het uiterlijk van de tabletten, capsules en verpakking. Deze toenemende professionele presentatie zal potentiele gebruikers misleiden aan te nemen dat deze middelen legaal, werkzaam en veilig zijn. Echter, een groot gezondheidsrisico vormt het toenemende gebruik van krachtig werkzame stoffen, mengsels daarvan en het groeiend aantal werkzame stoffen in vervalste kruiden waarvan de veiligheid nooit is onderzocht (analoga). De consument is echter bij geen van deze producten zeker van de farmacologische of toxicologische veiligheid. Dit zijn de resultaten van een trendanalyse gebaseerd op illegale erectiemiddelen onderzocht door het RIVM, het Nederlands Forensisch Instituut en het Douane Laboratorium. De verdachte middelen werden in beslag genomen door de Nederlandse inspectiediensten buiten het officiele geneesmiddelen circuit gedurende 2005-2006. De onderzoeksresultaten werden samengebracht om een nauwkeuriger beeld te krijgen van de trends in Nederland en daarmee gepaard gaande gezondheidsrisico's. Het materiaal is aangevuld met gegevens van een Pan-Europees onderzoek naar de aanwezigheid van vervalste Cialis in het officiele circuit, een onderzoek naar de farmacologische werkzaamheid van sildenafil analoga en een literatuurstudie die aangeeft welke nieuwe analoga er in de nabije toekomst te verwachten zijn.A strong trend is observed towards increasingly professional counterfeits and imitations of Viagra, Cialis and Levitra, with regard to the appearance of tablets, capsules and packaging. The professional presentation will deceive potential consumers into assuming these products are legal, efficacious and safe. However, a high health risk is posed by the increased use of potent active substances, mixtures thereof, and the rising number of active substances in adulterated herbal aphrodisiacs that have no known safety or toxicological profile (analogs). Consumers can not be certain of any of these products as to their pharmacological and toxicological safety. These are the results of a trend analysis based on illegal erectogenics analysed by the RIVM, the Nederlands Forensisch Instituut and the Douane Laboratorium. Suspect samples were seized by the Dutch inspectorates outside the official medicines distribution chain over 2005-2006. The analysis data was combined in order to draw a more accurate picture of current trends in the Netherlands and the associated health risk. This material is supplemented with the results of a Pan-European investigation into the infiltration of counterfeit Cialis in the official distribution chain, the determination of the pharmacological potency of some sildenafil analogs, and a literature survey, which made it possible to predict which new analogs can be expected in the near future.IG

Use and safety of doping and sports nutrition supplements in the Netherlands

In Nederland gebruiken weinig mensen doping en sportvoedingssupplementen. In 2016 gaf 0,5 procent van de Nederlanders van 15 jaar en ouder aan dat zij in het voorgaande jaar een prestatieverhogend middel hadden gebruikt. Naar schatting komt dat neer op 65.000 mensen. Dit blijkt uit onderzoek van het RIVM onder circa 10.000 mensen naar het gebruik en de veiligheid van doping en sportvoedingssupplementen in de breedtesport (alles behalve topsport). Het gebruik is echter niet zonder risico. Er zijn gezondheidsklachten gemeld zoals onrust, braken, duizeligheid, een hoge bloeddruk, maar ook ernstigere klachten als hartritmestoornissen. Sportvoedingssupplementen en doping worden onder meer gebruikt om een slank of gespierd lichaam te krijgen of om het uithoudingsvermogen te verbeteren. Voorbeelden van sportvoedingssupplementen zijn pre workout-producten (vaak poeders die voor het sporten worden ingenomen en zijn bedoeld om energie te geven en de prestatie te verhogen), cafeïnesupplementen of stackers (een product om af te vallen). Voorbeelden van doping zijn anabole steroïden of amfetamine. Gezondheidsklachten ontstaan vaak doordat stoffen in de supplementen het zenuwstelsel stimuleren. De stoffen die de klachten veroorzaken staan niet altijd op het etiket vermeld. De consument weet dan niet dat ze erin zitten. Dit bleek ook al uit eerder onderzoek van de Nederlandse Voedsel- en Warenautoriteit (NVWA) uit 2017. Het is daarom belangrijk dat de consument is geïnformeerd over de mogelijke gevaren van sportvoedingssupplementen. Voor dit onderzoek zijn onder andere meldingen gebruikt die het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum (NVIC) binnenkreeg. Daar zijn in 2016 170 keer gezondheidsklachten gemeld na gebruik van sportvoedingssupplementen (vooral middelen met cafeïne) en doping (vooral anabole steroïden). Van een aantal van deze supplementen kon de samenstelling worden onderzocht. Analyse door het RIVM bevestigde vervolgens dat de stimulerende stoffen cafeïne en/of amfetamine-achtige stoffen erin zaten. In the Netherlands not many people use doping and sports nutrition supplements. In 2016 just 0.5 percent of Dutch people aged 15 and over indicated that they had used a sport performance-enhancing substance in the previous year. This is estimated to be equivalent to 65,000 people. This has been revealed by RIVM research among approximately 10,000 people into the use and safety of doping and sports nutrition supplements in grassroots sports (everything apart from elite sports). Using such substances is, however, not without its risks. Various health issues have been reported, such as restlessness, vomiting, dizziness, high blood pressure, as well as more serious symptoms such as cardiac arrhythmia. Among other things, sports nutrition supplements and doping are used to get a slim or muscular body or to improve sport performance. Examples of sports nutrition supplements are pre-workout products (frequently powders which are taken before engaging in sport and which are intended to boost energy and performance), caffeine supplements, or stackers (weight loss products). Examples of doping are anabolic steroids or amphetamines. Health issues often arise because substances in the supplements stimulate the nervous system. The substances which cause problems are not always referred to on the label. Consequently consumers do not know that the products they use contain these substances. This was also the outcome of an investigation by the Netherlands Food and Consumer Product Safety Authority (Nederlandse Voedsel- en Warenautoriteit (NVWA)) in 2017. It is therefore important that consumers are informed about the possible dangers of sports nutrition supplements. Among other things this investigation used notifications received by the National Poisons Information Centre (Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum) (NVIC)). This centre received 170 reports of health problems in 2016 following the use of sports nutrition supplements (particularly supplements containing caffeine) and doping (particularly anabolic steroids). The composition of a number of these supplements was investigated. RIVM analyses then confirmed that the stimulating supplements contained caffeine and/or amphetamine-type substances. Ministerie van VW

Extremely potent orally active benzo[g]quinoline analogue of the dopaminergic prodrug:6-(N,N-Di-n-propyl)amino-3,4,5,6,7,8-hexahydro-2H-naphthalen-1-one

Enone prodrugs of dopaminergic catecholamines represent a new type of prodrug in the research area of dopamine agonists. Here, we demonstrate the first benzo[g]quinoline-derived enone that induces potent dopamine agonist effects similar to arninotetralin-derived enones. Significant effects of (-)-4 were observed in microdialysis studies after administration of 1 nmol kg(-1) sc and 3 nmol kg(-1) po. With a potency comparable to that of the most potent apomorphines, (-)-4 could potentially compete with L-DOPA and apomorphine in the treatment of Parkinson's disease