J Med Genet

was previously implicated in periventricular nodular heterotopia (PVNH) in only five individuals and systematic clinical characterisation was not available. The aim of this study is to provide a comprehensive description of the phenotypic and genotypic spectrum of -related neurodevelopmental disorder. We collected detailed phenotypes of an international cohort of individuals (n=17) with variants assembled through the GeneMatcher platform. Missense variants were structurally modelled, and the impact of several were functionally validated. De novo variants (10 missense, 1 frameshift, 1 splice altering resulting in 9 residues insertion) in were identified among 17 unrelated individuals. Detailed phenotypes included intellectual disability (ID), microcephaly, seizures and PVNH. No specific facial characteristics were consistent across all cases, however microretrognathia was common. Various hearing and visual defects were recurrent, and interestingly, some inflammatory features were reported. MRI of the brain frequently showed abnormalities consistent with a neuronal migration disorder. We confirm the role of in an autosomal dominant syndrome with a phenotypic spectrum including severe ID, microcephaly, seizures and PVNH due to impaired neuronal migration

Lymphomes à cellules du manteau : données clinico-biologiques de 124 patients et caractéristiques des formes CD5-négatives ou CD23-positive/thèse présentée pour le diplôme d'État de docteur en médecine, diplôme d'État, DES de biologie médicale

Médecine (biologie médicale)Introduction : Le lymphome à cellules du manteau (LCM) est une maladie rare représentant 3 à 10% des lymphomes non hodgkiniens. Son diagnostic relève d’un bilan pluridisciplinaire, sa présentation clinique est variable et son évolution généralement agressive. Matériel et méthode : Sur une cohorte de 124 patients, nous avons colligé rétrospectivement au diagnostic et à la rechute les paramètres cliniques, biologiques, histologiques, cytologiques, immunophénotypiques, moléculaires et cytogénétiques, ainsi que les traitements entrepris. Résultats : L’âge médian était de 69 ans avec un ratio H:F de 3:1, une survie globale médiane de 3,6 ans et une survie sans progression médiane de 25 mois. Au diagnostic, la majorité des patients présentait un statut OMS de 0 ou 1 (78%), un niveau de risque élevé (54%), un syndrome tumoral (93%), une infiltration médullaire et sanguine (81% et 82%). Une infiltration viscérale était retrouvée dans 28% des cas. Les patients présentaient dans la majorité des cas au moins une cytopénie (66%), une hyperlymphocytose (40%), un taux de LDH et de β2-microglobuline entre 1 et 2 fois la normale haute. L’immunophénotype lymphocytaire majoritaire était CD5+ CD23- CD10- CD43+ CD79b+ CD22 + CD81+, CD148fort en cytométrie en flux (48%), avec une monotypie kappa, une association CD148+ CD180+ et CD200- (75%) et un score de matutes de 1 ou 2 (84%). La forme majoritaire était classique en histologie (83%) et en cytologie (70%). Une évolution blastoïde ou pléomorphe a été identifiée dans 11% des cas. En immunohistochimie, 58% des LCM présentaient un Ki67≥30% et une expression de SOX11 dans 77% des 13 cas analysés. Le caryotype était complexe dans 56% des cas et une perte d’expression de TP53 était retrouvée dans 28% des cas. Deux patients sur 124 ne surexprimaient pas la CCND1 mais la CCND2. Dans notre cohorte, 13% des LCM n’exprimaient pas le CD5 en cytométrie en flux et 38% exprimaient le CD23. Les analyses comparatives selon l’expression du CD5 ont mis en évidence une répartition différente selon le sexe avec une tendance à un plus grand nombre de femmes dans le groupe des LCM CD5- (p=0,0501), une survie sans progression plus longue sans atteindre une différence significative, avec une hyperlymphocytose plus fréquente (p=0,0248) et une atteinte ganglionnaire moins fréquente (p=0,0158). Dans le groupe des LCM CD23+, l’atteinte ganglionnaire était moins fréquente (p=0,0223), une cytologie « type LLC » était plus souvent retrouvée (p=0,0179), et la survie globale semblait plus longue, mais sans différence significative par rapport aux LCM CD23-. Conclusion : Nous avons établi une base de données clinico-biologiques de 124 patients diagnostiqués avec un LCM au cours des 15 dernières années. Les caractéristiques de notre cohorte sont compatibles avec ce qui est décrit dans la littérature, hormis une prédominance de LCM monotypiques kappa. Nous avons mis en évidences quelques différences significatives entre les formes CD5- et CD5+ ainsi qu’entre les formes CD23+ et CD23-. L’étude de ces sousgroupes de LCM nécessite de compléter ces données par des analyses moléculaire

A Central Role of Telomere Dysfunction in the Formation of a Unique Translocation within the Sub-Telomere Region Resulting in Duplication and Partial Trisomy

Telomeres play a major role in maintaining genome stability and integrity. Putative involvement of telomere dysfunction in the formation of various types of chromosomal aberrations is an area of active research. Here, we report a case of a six-month-old boy with a chromosomal gain encompassing the 11q22.3q25 region identified by SNP array analysis. The size of the duplication is 26.7 Mb and contains 170 genes (OMIM). The duplication results in partial trisomy of the region in question with clinical consequences, including bilateral renal dysplasia, delayed development, and a heart defect. Moreover, the karyotype determined by R-banding and chromosome painting as well as by hybridization with specific sub-telomere probes revealed the presence of an unbalanced t(9;11)(p24;q22.3) translocation with a unique breakpoint involving the sub-telomere region of the short arm of chromosome 9. The karyotypes of the parents were normal. Telomere integrity in circulating lymphocytes from the child and from his parents was assessed using an automated high-throughput method based on fluorescence in situ hybridization (FISH) with telomere- and centromere-specific PNA probes followed by M-FISH multicolor karyotyping. Very short telomeres, as well as an increased frequency of telomere loss and formation of telomere doublets, were detected in the child’s cells. Interestingly, similar telomere profiles were found in the circulating lymphocytes of the father. Moreover, an assessment of clonal telomere aberrations identified chromosomes 9 and 11 with particularly high frequencies of such aberrations. These findings strongly suggest that telomere dysfunction plays a central role in the formation of this specific unbalanced chromosome rearrangement via chromosome end-to-end fusion and breakage–fusion–bridge cycles

ARF1-related disorder: phenotypic and molecular spectrum.

PURPOSE: ARF1 was previously implicated in periventricular nodular heterotopia (PVNH) in only five individuals and systematic clinical characterisation was not available. The aim of this study is to provide a comprehensive description of the phenotypic and genotypic spectrum of ARF1-related neurodevelopmental disorder. METHODS: We collected detailed phenotypes of an international cohort of individuals (n=17) with ARF1 variants assembled through the GeneMatcher platform. Missense variants were structurally modelled, and the impact of several were functionally validated. RESULTS: De novo variants (10 missense, 1 frameshift, 1 splice altering resulting in 9 residues insertion) in ARF1 were identified among 17 unrelated individuals. Detailed phenotypes included intellectual disability (ID), microcephaly, seizures and PVNH. No specific facial characteristics were consistent across all cases, however microretrognathia was common. Various hearing and visual defects were recurrent, and interestingly, some inflammatory features were reported. MRI of the brain frequently showed abnormalities consistent with a neuronal migration disorder. CONCLUSION: We confirm the role of ARF1 in an autosomal dominant syndrome with a phenotypic spectrum including severe ID, microcephaly, seizures and PVNH due to impaired neuronal migration