Influence of the solvent and of the reaction concentration for palladium-catalysed direct arylation of heteroaromatics with 4-bromoacetophenone

International audienceThe solvent is certainly one of the main sources of wastes during palladium-catalysed direct arylation reactions. We found that such direct arylations of heteroaromatics can be performed using very high concentrations of reactants (0.5 M–5 M). However, the Pd catalyst precursor used must be adapted to both the solvent nature and the concentration of reactants. The reactions performed in DMA, NMP or DMF can be carried out in very concentrated reaction mixtures using 0.1 mol% Pd(OAc)2 catalyst without phosphine ligand. On the other hand, the reactions in CPME, pentan-1-ol or diethylcarbonate should be performed with a palladium catalyst associated with a phosphine ligand. These reaction conditions allow us to reduce the amount of wastes formed in the course of these couplings.Le solvant est certainement l’une des principales sources de déchets lors des réactions d’arylation directes d’hétéroaromatiques catalysées au palladium. Nous avons constaté que ces réactions peuvent être réalisées en utilisant des concentrations très élevées (0,5 M–5 M). Cependant, le catalyseur de palladium utilisé doit être adapté à la fois à la nature du solvant et à la concentration des réactifs. Les réactions effectuées dans le DMA, la NMP ou le DMF peuvent être réalisées dans des mélanges réactionnels très concentrés, en utilisant 0,1 mol % de Pd(OAc)2 sans addition de ligand de type phosphine. En revanche, les réactions dans le CPME, le pentan-1-ol ou le carbonate de diéthyle doivent être effectuée avec un catalyseur de palladium associé à un ligand phosphine. Ces conditions réactionnelles permettent de réduire la quantité de déchets formés au cours de ces couplages

Palladium-catalysed synthesis of arylated heterocycles using green reactions conditions

Durant ma thèse, j ai recherché des conditions pour l'activation / fonctionnalisation de liaisons C-H pour l arylation d hétérocycles viables pour l industrie. Par rapport aux protocoles de couplage classiques tels que les réactions de Suzuki, Stille ou Negishi, la fonctionalisation de liaisons C-H fournit des procédures moins coûteuses et plus écologiques si elle tolère des groupements utiles en synthèse et si elle utilise des solvants peu ou non toxiques. Nous avons observé que le thiophène peut être arylé en C2 avec de nombreux bromures d'aryle en présence de seulement 0.2 mol% de Pd(OAc)2. Ensuite, nous avons démontré que des solvants de type alcool tels que le pentan-1-ol permet le couplage de thiazoles ou d imidazoles avec des bromures d aryle. Ce type de solvant est certainement plus viable pour l industrie que les solvants usuellement utilisés pour ces couplages tels que le DMF ou le DMAc. Nous avons ensuite montré que certains de ces couplages peuvent même être effectués sans aucun solvant. Finalement, nous avons démontré que de nombreuses fonctions sur des bromopyridines sont tolérées lors de ces couplages, permettant l accès à des pyridines arylées fonctionnelles utiles pour l industrie pharmaceutique en une étape.During my PhD, I searched for industrially viable conditions for activation / functionalization of CH bonds for the arylation of heterocycles. Compared to conventional coupling protocols such as Suzuki, Stille or Negishi reactions, the functionalization of CH bonds provides less costly and more environmentally friendly procedures if it tolerates synthetically useful functional groups and if it uses solvents with little or no toxicity. We observed that thiophene can be arylated at C2 with a wide scope of aryl bromides in the presence of only 0.2 mol% of Pd(OAc)2. Then, we demonstrated that alcoholic solvents such as pentan-1-ol allow the coupling of thiazoles or imidazoles with aryl bromides. This type of solvent is certainly more viable for the industry as the solvents commonly used for these couplings such as DMF or DMAc. We then showed that some of these couplings can even be performed without any solvent. Finally, we have shown that many functions on bromopyridines are tolerated in these couplings, enabling access to arylated functionalized pyridines useful for the pharmaceutical industry in one step.RENNES1-Bibl. électronique (352382106) / SudocSudocFranceF

Palladium-catalysed synthesis of arylated heterocycles using “green” reactions conditions

Durant ma thèse, j’ai recherché des conditions pour l'activation / fonctionnalisation de liaisons C-H pour l’arylation d’hétérocycles viables pour l’industrie. Par rapport aux protocoles de couplage classiques tels que les réactions de Suzuki, Stille ou Negishi, la fonctionalisation de liaisons C-H fournit des procédures moins coûteuses et plus écologiques si elle tolère des groupements utiles en synthèse et si elle utilise des solvants peu ou non toxiques. Nous avons observé que le thiophène peut être arylé en C2 avec de nombreux bromures d'aryle en présence de seulement 0.2 mol% de Pd(OAc)2. Ensuite, nous avons démontré que des solvants de type alcool tels que le pentan-1-ol permet le couplage de thiazoles ou d’imidazoles avec des bromures d’aryle. Ce type de solvant est certainement plus viable pour l’industrie que les solvants usuellement utilisés pour ces couplages tels que le DMF ou le DMAc. Nous avons ensuite montré que certains de ces couplages peuvent même être effectués sans aucun solvant. Finalement, nous avons démontré que de nombreuses fonctions sur des bromopyridines sont tolérées lors de ces couplages, permettant l’accès à des pyridines arylées fonctionnelles utiles pour l’industrie pharmaceutique en une étape.During my PhD, I searched for industrially viable conditions for activation / functionalization of CH bonds for the arylation of heterocycles. Compared to conventional coupling protocols such as Suzuki, Stille or Negishi reactions, the functionalization of CH bonds provides less costly and more environmentally friendly procedures if it tolerates synthetically useful functional groups and if it uses solvents with little or no toxicity. We observed that thiophene can be arylated at C2 with a wide scope of aryl bromides in the presence of only 0.2 mol% of Pd(OAc)2. Then, we demonstrated that alcoholic solvents such as pentan-1-ol allow the coupling of thiazoles or imidazoles with aryl bromides. This type of solvent is certainly more viable for the industry as the solvents commonly used for these couplings such as DMF or DMAc. We then showed that some of these couplings can even be performed without any solvent. Finally, we have shown that many functions on bromopyridines are tolerated in these couplings, enabling access to arylated functionalized pyridines useful for the pharmaceutical industry in one step

Palladium-Catalysed Direct Arylation of Heteroaromatics with Functionalised Bromopyridines

International audienceThe regioselective 5-arylation of a variety of heteroaromatics with functionalised pyridyl bromides using palladium catalyst gives a simple access to functionalised heteroarylated pyridines. The target products were obtained in moderate to good yields using only 1 mol % PdCl(C3H5)(dppb) as the catalyst. Substituents, such as fluoro, acetyl, nitrile, nitro, methoxy or amino on the pyridyl bromide are tolerated. However, the nature of the substituents has an important influence on the yields. Electron-withdrawing substituent favours the reaction; whereas electron-donating are unfavourable

Solvent-free palladium-catalyzed direct arylation of heteroaromatics with aryl bromides.

International audienceSolvent is one of the major sources of waste in the course of catalyzed direct arylations. Some palladium-catalyzed direct arylations of heteroaromatics can be advantageously performed without any solvent. In the presence of palladium catalysts (1 mol %) and potassium acetate as the base, the direct 5-arylation of some thiazoles, thiophenes, furans, or pyrroles with aryl bromides as coupling partners proceeds highly regioselectively and in moderate to high yields. However, the use of these solvent-free conditions is limited to electron-deficient aryl bromides

Direct 2-Arylation of Thiophene Using Low Loading of a Phosphine-Free Palladium Catalyst

International audienceThe direct coupling of aryl halides with thiophene would be a considerable advantage for sustainable development because of only HBr associated with a base as by-product is formed and the number of steps to prepare these compounds is less than in more classical coupling reactions. We observed that through the use of only 0.2 mol% Pd(OAc)2 as the catalyst, a range of aryl bromides undergoes coupling via a C-H bond activation/functionalization reaction with thiophene to give 2-arylated thiophenes in good yields. In most cases, only traces of polyarylated thiophenes were detected when a large excess of thiophene was employed. This air-stable catalyst can be used with a wide variety of aryl bromides

Palladium-catalysed direct arylations of heteroaromatics using more eco-compatible solvents pentan-1-ol or 3-methylbutan-1-ol

International audienceThe palladium-catalysed direct coupling of aryl halides with heteroaromatics in greener solvents than DMF or DMAc, which are often employed for such couplings, would be a considerable advantage for both industrial application and sustainable development. We observed that a range of aryl bromides undergoe coupling via C-H bond activation/functionalisation reaction of thiazoles or imidazoles in moderate to good yields using pentan-1-ol or 3-methylbutan-1-ol as the solvents. Pentan-1-ol and 3-methylbutan-1-ol are less toxic than DMF or DMAc, moreover they are bioresources as they can be obtained by fermentation. Therefore, these reaction conditions are certainly more eco-compatible than those generally employed for such couplings