Tolerancja transplantacyjna — przełom w immunosupresji?

Zdolność indukcji tolerancji transplantacyjnej pozostaje w sferze zainteresowań wielu naukowców i klinicystów od ponad 50 lat, kiedy to Burnet oraz Medewar za badania nad zjawiskiem tolerancji transplantacyjnej otrzymali Nagrodę Nobla. W ostatnich 20 latach osiągnięto ogromne postępy w dziedzinie zrozumienia mechanizmów prowadzących do rozwoju tolerancji transplantacyjnej. Fundamentalne znaczenia dla zrozumienia tych mechanizmów w modelach zwierzęcych, miały badania nad zjawiskiem kostymulacji i rolą komórek regulatorowych układu immunologicznego. Niestety tolerogenne protokoły w modelu szczurzym okazały się nieskuteczne u ludzi. Istnieje również potrzeba określenia wpływu obecnie stosowanych leków immunosupresyjnych na funkcje komórek regulatorowych. Potencjalnie korzystnymi preparatami sprzyjającymi rozwojowi tolerancji transplantacyjnej wydają się preparaty surowic antytymocytarnych (tymoglobulina, alemtuzumab), inhibitory mTOR (sirolimus, ewerolimus), glikokortykosteroidy. Jako neutralne opisywane są pochodne kwasu mykofenolowego — zarówno mykofenolan mofetilu, jak i mykofenolan sodu. Inhibitory kalcyneuryny opisywane są najczęściej jako wywierające niekorzystny wpływ na rozwój tolerancji transplantacyjnej poprzez hamowanie wytwarzania interleukiny 2, która jest niezbędna do funkcjonowania komórek T regulatorowych. W badaniach klinicznych zajmujących się tym zagadnieniem zastosowano kilka strategii: naświetlanie promieniami X układu limfatycznego, głęboką deplecję limfocytów T, indukcję mieszanego chimeryzmu komórek krwiotwórczych poprzez przeszczepianie szpiku kostnego/komórek macierzystych krwi obwodowej dawcy. Nowymi strategiami zyskującymi zainteresowanie w ostatnich latach, mogącymi umożliwić rozwój tolerancji transplantacyjnej, są: przetaczanie komórek regulatorowych, mezenchymalnych komórek macierzystych (Mreg, Treg, tolDC, MSC)

Genome-wide association analyses define pathogenic signaling pathways and prioritize drug targets for IgA nephropathy

: IgA nephropathy (IgAN) is a progressive form of kidney disease defined by glomerular deposition of IgA. Here we performed a genome-wide association study of 10,146 kidney-biopsy-diagnosed IgAN cases and 28,751 controls across 17 international cohorts. We defined 30 genome-wide significant risk loci explaining 11% of disease risk. A total of 16 loci were new, including TNFSF4/TNFSF18, REL, CD28, PF4V1, LY86, LYN, ANXA3, TNFSF8/TNFSF15, REEP3, ZMIZ1, OVOL1/RELA, ETS1, IGH, IRF8, TNFRSF13B and FCAR. The risk loci were enriched in gene orthologs causing abnormal IgA levels when genetically manipulated in mice. We also observed a positive genetic correlation between IgAN and serum IgA levels. High polygenic score for IgAN was associated with earlier onset of kidney failure. In a comprehensive functional annotation analysis of candidate causal genes, we observed convergence of biological candidates on a common set of inflammatory signaling pathways and cytokine ligand-receptor pairs, prioritizing potential new drug targets

Genome-wide association analyses define pathogenic signaling pathways and prioritize drug targets for IgA nephropathy

IgA nephropathy (IgAN) is a progressive form of kidney disease defined by glomerular deposition of IgA. Here we performed a genome-wide association study of 10,146 kidney-biopsy-diagnosed IgAN cases and 28,751 controls across 17 international cohorts. We defined 30 genome-wide significant risk loci explaining 11% of disease risk. A total of 16 loci were new, including TNFSF4/TNFSF18, REL, CD28, PF4V1, LY86, LYN, ANXA3, TNFSF8/TNFSF15, REEP3, ZMIZ1, OVOL1/RELA, ETS1, IGH, IRF8, TNFRSF13B and FCAR. The risk loci were enriched in gene orthologs causing abnormal IgA levels when genetically manipulated in mice. We also observed a positive genetic correlation between IgAN and serum IgA levels. High polygenic score for IgAN was associated with earlier onset of kidney failure. In a comprehensive functional annotation analysis of candidate causal genes, we observed convergence of biological candidates on a common set of inflammatory signaling pathways and cytokine ligand-receptor pairs, prioritizing potential new drug targets

Genome-wide association analyses define pathogenic signaling pathways and prioritize drug targets for IgA nephropathy

IgA nephropathy (IgAN) is a progressive form of kidney disease defined by glomerular deposition of IgA. We performed a genome-wide association study involving 10,146 kidney biopsy-diagnosed IgAN cases and 28,751 matched controls across 17 international cohorts. We defined 30 independent genome-wide significant loci jointly explaining 11% of disease risk. A total of 16 loci were novel, including TNFSF4, REL, CD28, CXCL8/PF4V1, LY86, LYN, ANXA3, TNFSF8/15, REEP3, ZMIZ1, RELA, ETS1, IGH, IRF8, TNFRSF13B and FCAR. The SNP-based heritability of IgAN was estimated at 23%. The polygenic risk of IgAN was associated with early disease onset and increased lifetime risk of end stage kidney failure. We observed a positive genetic correlation between IgAN and total serum IgA levels, allergy, tonsillectomy, and several infections, and a negative correlation with inflammatory bowel disease. Strikingly, all significant non-HLA loci shared with serum IgA levels had a concordant effect on the risk of IgAN. Moreover, IgAN loci were globally enriched in gene orthologs causing abnormal IgA levels when knocked out in mice. The explained heritability was enriched in the regulatory elements of cells from the immune and hematopoietic systems and intestinal mucosa, providing support for the pathogenic role of extra-renal tissues. In the comprehensive functional annotation analysis of candidate causal genes across genome-wide significant loci, we observed the convergence of biological candidates on a common set of inflammatory signaling pathways and cytokine ligand-receptor pairs, prioritizing potential new drug targets