Expanding the clinical and genetic spectrum of ALPK3 variants: Phenotypes identified in pediatric cardiomyopathy patients and adults with heterozygous variants

Introduction: Biallelic damaging variants in ALPK3, encoding alpha-protein kinase 3, cause pediatric-onset cardiomyopathy with manifestations that are incompletely defined. Methods and Results: We analyzed clinical manifestations of damaging biallelic ALPK3 variants in 19 pediatric patients, including nine previously published cases. Among these, 11 loss-of-function (LoF) variants, seven compound LoF and deleterious missense variants, and one homozygous deleterious missense variant were identified. Among 18 live-born patients, 8 exhibited neonatal dilated cardiomyopathy (44.4%; 95% CI: 21.5%-69.2%) that subsequently transitioned into ventricular hypertrophy. The majority of patients had extracardiac phenotypes, including contractures, scoliosis, cleft palate, and facial dysmorphisms. We observed no association between variant type or location, disease severity, and/or extracardiac manifestations. Myocardial histopathology showed focal cardiomyocyte hypertrophy, subendocardial fibroelastosis in patients under 4 years of age, and myofibrillar disarray in adults. Rare heterozygous ALPK3 variants were also assessed in adult-onset cardiomyopathy patients. Among 1548 Dutch patients referred for initial genetic analyses, we identified 39 individuals with rare heterozygous ALPK3 variants (2.5%; 95% CI: 1.8%-3.4%), including 26 missense and 10 LoF variants. Among 149 U.S. patients without pathogenic variants in 83 cardiomyopathy-related genes, we identified six missense and nine LoF ALPK3 variants (10.1%; 95% CI: 5.7%-16.1%). LoF ALPK3 variants were increased in comparison to matched controls (Dutch cohort, P = 1.6×10−5; U.S. cohort, P = 2.2×10−13). Conclusion: Biallelic damaging ALPK3 variants cause pediatric cardiomyopathy manifested by DCM transitioning to hypertrophy, often with poor contractile function. Additional extracardiac features occur in most patients, including musculoskeletal abnormalities and cleft palate. Heterozygous LoF ALPK3 variants are enriched in adults with cardiomyopathy and may contribute to their cardiomyopathy. Adults with ALPK3 LoF variants therefore warrant evaluations for cardiomyopathy

Efetividade das políticas participativas no governo brasileiro: o Conselho de Desenvolvimento Econômico e Social

Resumo Na última década, o governo brasileiro diversificou os fóruns de interlocução com a sociedade civil na gestão das políticas públicas. Com base nessa proposta, o Conselho de Desenvolvimento Econômico e Social (CDES) foi criado em 2003 para assessorar a Presidência da República quanto às políticas desenvolvimentistas. Este artigo tem como objetivo analisar a efetividade do CDES no que tange a interlocução com a sociedade civil e a incidência no processo decisório das políticas governamentais no período de 2003 a 2012. Buscamos compreender em que medida o desenho institucional (fator endógeno) e a articulação interna de governo (fator exógeno ou contextual) impactaram sua efetividade. Para tanto, foi empreendida uma pesquisa de natureza qualitativa com base na análise documental, na qual utilizamos o decreto de criação, o termo de referência, as atas e os demais documentos estratégicos produzidos pelo Conselho. Verificou-se que há constrangimentos para a sua efetividade no que tange a democratização dos processos internos, tais como: (i) ausência de critérios transparentes para escolha de seus integrantes e (ii) baixa capacidade inclusiva do quadro de conselheiros não governamentais. Também quanto à coordenação governamental, a proximidade com a coordenação política de governo e a ausência de articulação com os demais fóruns participativos nacionais comprometeram a capacidade propositiva e o encaminhamento das deliberações do CDES. Tendo em vista que as administrações municipais e estaduais têm criado conselhos de desenvolvimento análogos, este estudo pretende contribuir ao debate sobre a influência do desenho institucional e da coordenação governamental na qualificação das políticas participativas