Influence des caractéristiques morphologiques et mutationnelles des carcinomes pulmonaires sur leur environnement immunitaire et leur pronostic

Il est maintenant bien établi que le système immunitaire joue un rôle majeur dans le contrôle des tumeurs, y compris dans les carcinomes pulmonaires. Cependant, les interactions entre les cellules tumorales et les cellules immunitaires du microenvironnement tumoral sont mal connues. Dans ce travail, nous avons étudié les caractéristiques morphologiques et moléculaires des cellules tumorales provenant d adénocarcinomes pulmonaires et leur association avec la composition du microenvironnement immunitaire. Nous avons rapporté la valeur pronostique des paramètres morphologiques de ces tumeurs, comme le grade histologique des adénocarcinomes, et leur association avec le statut moléculaire EGFR et KRAS. Nous avons émis l hypothèse que la diversité morphologique et moléculaire de ces tumeurs pouvait être associée à une signature immunitaire intra-tumorale spécifique et que cela pourrait avoir un impact pronostique. Nous avons mis en évidence que la densité des cellules dendritiques matures, situées au sein de structures lymphoïdes tertiaires, variait en fonction du statut moléculaire EGFR et KRAS des tumeurs. De même, l impact pronostique des cellules dendritiques matures et des lymphocytes CD8+ variait en fonction du statut moléculaire des tumeurs. Nous avons également retrouvé la valeur pronostique de l environnement immunitaire, représenté par la densité en cellules dendritiques matures et en lymphocytes CD8+, sur la survie à long terme des carcinomes pulmonaires de stade III-N2 opérés après chimiothérapie néoadjuvante. Enfin, nous avons démontré que la chimiothérapie n'est pas associée à de profondes modifications de l infiltrat immunitaire, alors qu elle entraîne des modifications des cellules tumorales. L ensemble de ces résultats suggère que l infiltrat immunitaire est intimement lié à la cellule tumorale et que la composition du microenvironnement immunitaire varie avec les caractéristiques de la tumeur. Cette interaction entre les cellules tumorales et les cellules immunitaires contribue au pronostic de ces tumeurs. Ces données démontrent l intérêt d utiliser des traitements combinant des drogues cytotoxiques, telle la chimiothérapie conventionnelle, à des traitements immunomodulateurs permettant de favoriser une réponse immunitaire anti-tumorale efficace.The major role of the immune system against tumor development is now clearly established, including lung carcinoma. Nevertheless, interaction between tumoral cells and immune environment is less well-defined. In that study, we have studied morphological and molecular tumoral cells characteristics from lung adenocarcinoma and their role in the composition of immune environment. We reported the prognostic value of morphological parameters, as histological grade of adenocarcinoma, and their association with molecular EGFR and KRAS status. We hypothesized that morphological and molecular diversity of these tumors could be associated with a specific intratumoral immune signature, and could have an impact in prognosis. We showed that mature dendritic cells density, located in tertiary lymphoid structures, differed according to EGFR and KRAS status. Morever, molecular status of tumors modified the pronostic value of mature dendritics cells and CD8+ T cells. We found a prognostic value of immune environment, represented by dendritic cells and T CD8+ cells, in operated stage III-N2 lung carcinomas treated by neoadjuvant chemotherapy. At last, we demonstrated that chemotherapy is not associated with wide modifications in immune infiltrate, whereas it induced modifications in tumoral cells. All together, these data strongly argue for a close link between tumoral cells and immune environment, which seems to depend on tumoral cell characteristics. This interaction between tumoral cells and immune cells contribute to the prognosis of these tumors. These results show the evidence that combine cytotoxic treatment, like conventional chemotherapy, with immunomodulators, favour a protective anti-tumor immune response.PARIS5-Bibliotheque electronique (751069902) / SudocSudocFranceF

Influence des caractéristiques morphologiques et mutationnelles des carcinomes pulmonaires sur leur environnement immunitaire et leur pronostic

The major role of the immune system against tumor development is now clearly established, including lung carcinoma. Nevertheless, interaction between tumoral cells and immune environment is less well-defined. In that study, we have studied morphological and molecular tumoral cells characteristics from lung adenocarcinoma and their role in the composition of immune environment. We reported the prognostic value of morphological parameters, as histological grade of adenocarcinoma, and their association with molecular EGFR and KRAS status. We hypothesized that morphological and molecular diversity of these tumors could be associated with a specific intratumoral immune signature, and could have an impact in prognosis. We showed that mature dendritic cells density, located in tertiary lymphoid structures, differed according to EGFR and KRAS status. Morever, molecular status of tumors modified the pronostic value of mature dendritics cells and CD8+ T cells. We found a prognostic value of immune environment, represented by dendritic cells and T CD8+ cells, in operated stage III-N2 lung carcinomas treated by neoadjuvant chemotherapy. At last, we demonstrated that chemotherapy is not associated with wide modifications in immune infiltrate, whereas it induced modifications in tumoral cells. All together, these data strongly argue for a close link between tumoral cells and immune environment, which seems to depend on tumoral cell characteristics. This interaction between tumoral cells and immune cells contribute to the prognosis of these tumors. These results show the evidence that combine cytotoxic treatment, like conventional chemotherapy, with immunomodulators, favour a protective anti-tumor immune response.Il est maintenant bien établi que le système immunitaire joue un rôle majeur dans le contrôle des tumeurs, y compris dans les carcinomes pulmonaires. Cependant, les interactions entre les cellules tumorales et les cellules immunitaires du microenvironnement tumoral sont mal connues. Dans ce travail, nous avons étudié les caractéristiques morphologiques et moléculaires des cellules tumorales provenant d’adénocarcinomes pulmonaires et leur association avec la composition du microenvironnement immunitaire. Nous avons rapporté la valeur pronostique des paramètres morphologiques de ces tumeurs, comme le grade histologique des adénocarcinomes, et leur association avec le statut moléculaire EGFR et KRAS. Nous avons émis l’hypothèse que la diversité morphologique et moléculaire de ces tumeurs pouvait être associée à une signature immunitaire intra-tumorale spécifique et que cela pourrait avoir un impact pronostique. Nous avons mis en évidence que la densité des cellules dendritiques matures, situées au sein de structures lymphoïdes tertiaires, variait en fonction du statut moléculaire EGFR et KRAS des tumeurs. De même, l’impact pronostique des cellules dendritiques matures et des lymphocytes CD8+ variait en fonction du statut moléculaire des tumeurs. Nous avons également retrouvé la valeur pronostique de l’environnement immunitaire, représenté par la densité en cellules dendritiques matures et en lymphocytes CD8+, sur la survie à long terme des carcinomes pulmonaires de stade III-N2 opérés après chimiothérapie néoadjuvante. Enfin, nous avons démontré que la chimiothérapie n'est pas associée à de profondes modifications de l’infiltrat immunitaire, alors qu’elle entraîne des modifications des cellules tumorales. L’ensemble de ces résultats suggère que l’infiltrat immunitaire est intimement lié à la cellule tumorale et que la composition du microenvironnement immunitaire varie avec les caractéristiques de la tumeur. Cette interaction entre les cellules tumorales et les cellules immunitaires contribue au pronostic de ces tumeurs. Ces données démontrent l’intérêt d’utiliser des traitements combinant des drogues cytotoxiques, telle la chimiothérapie conventionnelle, à des traitements immunomodulateurs permettant de favoriser une réponse immunitaire anti-tumorale efficace

Impact of mutational and morphological characteristics of non small cell lung carcinoma on immune environment and prognosis

Il est maintenant bien établi que le système immunitaire joue un rôle majeur dans le contrôle des tumeurs, y compris dans les carcinomes pulmonaires. Cependant, les interactions entre les cellules tumorales et les cellules immunitaires du microenvironnement tumoral sont mal connues. Dans ce travail, nous avons étudié les caractéristiques morphologiques et moléculaires des cellules tumorales provenant d’adénocarcinomes pulmonaires et leur association avec la composition du microenvironnement immunitaire. Nous avons rapporté la valeur pronostique des paramètres morphologiques de ces tumeurs, comme le grade histologique des adénocarcinomes, et leur association avec le statut moléculaire EGFR et KRAS. Nous avons émis l’hypothèse que la diversité morphologique et moléculaire de ces tumeurs pouvait être associée à une signature immunitaire intra-tumorale spécifique et que cela pourrait avoir un impact pronostique. Nous avons mis en évidence que la densité des cellules dendritiques matures, situées au sein de structures lymphoïdes tertiaires, variait en fonction du statut moléculaire EGFR et KRAS des tumeurs. De même, l’impact pronostique des cellules dendritiques matures et des lymphocytes CD8+ variait en fonction du statut moléculaire des tumeurs. Nous avons également retrouvé la valeur pronostique de l’environnement immunitaire, représenté par la densité en cellules dendritiques matures et en lymphocytes CD8+, sur la survie à long terme des carcinomes pulmonaires de stade III-N2 opérés après chimiothérapie néoadjuvante. Enfin, nous avons démontré que la chimiothérapie n'est pas associée à de profondes modifications de l’infiltrat immunitaire, alors qu’elle entraîne des modifications des cellules tumorales. L’ensemble de ces résultats suggère que l’infiltrat immunitaire est intimement lié à la cellule tumorale et que la composition du microenvironnement immunitaire varie avec les caractéristiques de la tumeur. Cette interaction entre les cellules tumorales et les cellules immunitaires contribue au pronostic de ces tumeurs. Ces données démontrent l’intérêt d’utiliser des traitements combinant des drogues cytotoxiques, telle la chimiothérapie conventionnelle, à des traitements immunomodulateurs permettant de favoriser une réponse immunitaire anti-tumorale efficace.The major role of the immune system against tumor development is now clearly established, including lung carcinoma. Nevertheless, interaction between tumoral cells and immune environment is less well-defined. In that study, we have studied morphological and molecular tumoral cells characteristics from lung adenocarcinoma and their role in the composition of immune environment. We reported the prognostic value of morphological parameters, as histological grade of adenocarcinoma, and their association with molecular EGFR and KRAS status. We hypothesized that morphological and molecular diversity of these tumors could be associated with a specific intratumoral immune signature, and could have an impact in prognosis. We showed that mature dendritic cells density, located in tertiary lymphoid structures, differed according to EGFR and KRAS status. Morever, molecular status of tumors modified the pronostic value of mature dendritics cells and CD8+ T cells. We found a prognostic value of immune environment, represented by dendritic cells and T CD8+ cells, in operated stage III-N2 lung carcinomas treated by neoadjuvant chemotherapy. At last, we demonstrated that chemotherapy is not associated with wide modifications in immune infiltrate, whereas it induced modifications in tumoral cells. All together, these data strongly argue for a close link between tumoral cells and immune environment, which seems to depend on tumoral cell characteristics. This interaction between tumoral cells and immune cells contribute to the prognosis of these tumors. These results show the evidence that combine cytotoxic treatment, like conventional chemotherapy, with immunomodulators, favour a protective anti-tumor immune response

Détection de marqueurs prédictifs de l'évolution de la cirrhose vers le carcinome hépatocellulaire

LE KREMLIN-B.- PARIS 11-BU Méd (940432101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Détection de marqueurs prédictifs de l'évolution de la cirrhose vers le carcinome hépatocellulaire

LE KREMLIN-B.- PARIS 11-BU Méd (940432101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Updated Prognostic Factors in Localized NSCLC

Lung cancer is the most common cause of cancer mortality worldwide, and non-small cell lung cancer (NSCLC) represents 80% of lung cancer subtypes. Patients with localized non-small cell lung cancer may be considered for upfront surgical treatment. However, the overall 5-year survival rate is 59%. To improve survival, adjuvant chemotherapy (ACT) was largely explored and showed an overall benefit of survival at 5 years < 7%. The evaluation of recurrence risk and subsequent need for ACT is only based on tumor stage (TNM classification); however, more than 25% of patients with stage IA/B tumors will relapse. Recently, adjuvant targeted therapy has been approved for EGFR-mutated resected NSCLC and trials are evaluating other targeted therapies and immunotherapies in adjuvant settings. Costs, treatment duration, emergence of resistant clones and side effects stress the need for a better selection of patients. The identification and validation of prognostic and theranostic markers to better stratify patients who could benefit from adjuvant therapies are needed. In this review, we report current validated clinical, pathological and molecular prognosis biomarkers that influence outcome in resected NSCLC, and we also describe molecular biomarkers under evaluation that could be available in daily practice to drive ACT in resected NSCLC

Les réarrangements moléculaires : cibles thérapeutiques en cancérologie thoracique

International audienceFive to ten percent of lung adenocarcinoma harbor chromosomal rearrangements affecting the ALK, ROS1, NTRK and RET genes. These rearrangements are associated with the production of fusion transcripts that lead to the synthesis of chimeric proteins with constitutive kinase activity. These abnormal proteins induce an oncogenic dependency that may be targeted by tyrosine kinase inhibitors. In this review, we will summarize the clinical and molecular epidemiology of chromosomal rearrangements affecting ALK, ROS1, NTRK and RET genes. We will describe the mechanisms of resistance to tyrosine kinase inhibitors that have been reported. We will present the molecular techniques that can be used to detect these rearrangements and the strategies set-up by the molecular oncology laboratories to diagnose these genetic alterations

Les tumeurs thoraciques SMARCA4 déficientes : une nouvelle entité

International audienceA growing number of studies suggest a tumor suppressor role for the SWI/SNF complex involved in the remodeling of chromatin. Alterations of this complex have been found in many tumors of different origins, with topographic, morphologic and phenotypic diversity. Notably, they define 2 types of thoracic tumors: SMARCA4-deficient non-small cell lung carcinoma and SMARCA4-deficient sarcoma. Some clinical features appear to be common to both, such as intrathoracic localization, smoking exposure, male predominance and poor prognosis. However, the histological distinction between these two entities is sometimes difficult and it is not excluded that these entities belong to the same tumor spectrum with different degrees of differentiation. The therapy of these tumors is not yet codified. These tumors do not seem associated with oncogenic driver mutations allowing the prescription of targeted therapy, but immunotherapy has been shown to be effective in rare reported cases. More specific treatments using EZH2 inhibitors also seem promising in SMARCA4 deficient sarcomas

Lung Involvement in Chronic Schistosomiasis with Bladder Squamous Cell Carcinoma

We report a case of chronic Schistosoma haematobium infection with pseudometastatic pulmonary nodules and high-grade squamous cell carcinoma in a 30-year-old man in Mali. Lung biopsies revealed chronic pulmonary involvement of S. haematobium and ruled out lung metastases

Real-Time Imaging of Resident T Cells in Human Lung and Ovarian Carcinomas Reveals How Different Tumor Microenvironments Control T Lymphocyte Migration.

International audienceReal-time imaging of resident T cells in human lung and ovarian carcinomas reveals how different tumor microenvironments control T lymphocyte migration. Front. Immunol. 6:500. doi: 10.3389/fimmu.2015.00500 real-time imaging of resident T cells in human lung and ovarian carcinomas reveals how different tumor microenvironments control T lymphocyte migration T cells play a key role in the battle against cancer. To perform their antitumor activities, T cells need to adequately respond to tumor antigens by establishing contacts with either malignant cells or antigen-presenting cells. These latter functions rely on a series of migratory steps that go from entry of T cells into the tumor followed by their locomotion in the tumor stroma. Our knowledge of how T cells migrate within tumors mainly comes from experiments performed in mouse models. Whereas such systems have greatly advanced our understanding, they do not always faithfully recapitulate the disease observed in cancer patients. We previously described a technique based on tissue slices that enables to track with real-time imaging microscopy the motile behavior of fluorescent T cells plated onto fresh sections of human lung tumors. We have now refined this approach to monitor the locomotion of resident tumor-infiltrating CD8 T cells labeled with fluorescently coupled antibodies. Using this approach, our findings reveal that CD8 T cells accumulate in the stroma of ovarian and lung carcinomas but move slowly in this compartment. Conversely, even though less populated, tumors islets were found to be zones of faster migration for resident CD8 T cells. We also confirm the key role played by collagen fibers, which, by their orientation, spacing and density, control the distribution and migration of resident CD8 T cells within the tumor stroma. We have subsequently demonstrated that, under some physical tissue constraints, CD8 T cells exhibited a mode of migration characterized by alternate forward and backward movements. In sum, using an ex vivo assay to track CD8 T cells in fresh human tumor tissues, we have identified the extracellular matrix as a major stromal component in influencing T cell migration, thereby impacting the control of tumor growth. This approach will aid in the development and testing of novel immunotherapy strategies to promote T cell migration in tumors