HIV-1 Vpr mediates the depletion of the cellular repressor CTIP2 to counteract viral gene silencing

Mammals have evolved many antiviral factors impacting different steps of the viral life cycle. Associated with chromatin-modifying enzymes, the cellular cofactor CTIP2 contributes to HIV-1 gene silencing in latently infected reservoirs that constitute the major block toward an HIV cure. We report, for the first time, that the virus has developed a strategy to overcome this major transcriptional block. Productive HIV-1 infection results in a Vpr-mediated depletion of CTIP2 in microglial cells and CD4+ T cells, two of the major viral reservoirs. Associated to the Cul4A-DDB1-DCAF1 ubiquitin ligase complex, Vpr promotes CTIP2 degradation via the proteasome pathway in the nuclei of target cells and notably at the latent HIV-1 promoter. Importantly, Vpr targets CTIP2 associated with heterochromatin-promoting enzymes dedicated to HIV-1 gene silencing. Thereby, Vpr reactivates HIV-1 expression in a microglial model of HIV-1 latency. Altogether our results suggest that HIV-1 Vpr mediates the depletion of the cellular repressor CTIP2 to counteract viral gene silencing.SCOPUS: ar.jinfo:eu-repo/semantics/publishe

Evaluation des effets anticancéreux de composés pharmacologiques sur les cellules souches cancéreuses et leurs descendants : caractérisation des mécanismes moléculaires

Cancer stem cells (CSCs) are a small subpopulation of cells in the tumor which are able to self-renew. These cells are involved in the initiation and the metastatic growth of tumors, as well as in the resistance to conventional treatments. In their highly undifferentiated state, CSCs are known to express the stemness factors Oct4 and Nanog. The aim of this work was therefore to analyze the effects of phytochemicals on Oct-4 expressing teratocarcinomal stem-like cells. In a first study, we investigated the selective anti-carcinogenic activity of rooperol, the aglycone of the plant-derived compound hypoxoside. We observed that the rooperol-induced apoptosis in CSCs was associated with an oxidative stress, dependent of the activation of p53 and cleaved caspase 3 expression. These modifications were accompanied by reduced expression of the stemness factors. Such effect was however not observed in normal stem cells (NSCs). We investigated therefore the mechanism involved in the resistance of NSCs to the drug. In contrast to CSCs, rooperol does not cause ROS (reactive oxygen species) formation in NSCs and selectively activates the pro-survival proteins Akt and Bad. In a second study, we examined the selective anti-cancer potential of several acacic acid-type saponins, from different species of African Albizzia, on epidermoid carcinoma cells; in a next step, we investigated the molecular targets of the anti-cancer compound which showed the greatest proapoptotic activity. The study was performed on a model of aggressive metastatic melanoma cell known to express Oct4. We observed that the pharmacological agent had a selective pro-apoptotic effect, via the activation of p38 MAPK and caspase 3, followed by a decrease on the expression of Oct4. Such effect could not be detected in normal cells. These results highlight new and powerful anticancer compounds able to induce selectively apoptosis of CSCs and their descendants, while sparing NSCs and their descendants.Les cellules souches cancéreuses (CSCs) représentent une petite sous-population de cellules dans la tumeur qui sont capables de s'autorenouveler. Ce sont des cellules impliquées dans l'initiation et la croissance métastasique des tumeurs, ainsi que dans la résistance aux traitements conventionnels. Ces CSCs expriment les facteurs de pluripotence Oct4, Nanog et Sox2, lorsqu’elles sont fortement indifférenciées. Mon travail de thèse a consisté à analyser les effets anticancéreux de produits phytochimiques sur des CSCs. Nous avons ainsi étudié l’activité anti-carcinogénique sélective du roopérol sur un modèle de CSC tératocarcinomale. Le roopérol entraîne un processus pro-apoptotique et induit l’activation de la p53 et de la caspase 3, via la formation intracellulaire d'espèces réactives d’oxygène (ERO), ce qui conduit à une chute de l'expression d’Oct4 et Nanog. Un tel effet n’est pas observé dans les cellules souches normales (CSNs). Nous avons donc étudié le mécanisme impliqué dans la résistance des CSNs au traitement par le roopérol. Ce dernier n'y provoque aucune formation de ERO, mais active sélectivement les protéines de pro-survie Akt et Bad. Dans une 2eme étude, nous avons examiné le potentiel anticancéreux sélectif de plusieurs dérivés triterpéniques de type avicine, issus de différentes espèces d’Albizzia africaines, sur un modèle de carcinome épidermoïde. Après criblage, nous avons choisi d'étudier plus en profondeur les mécanismes moléculaires mis en jeu par le composé qui présentait la plus grande activité pro-apoptotique. Cette analyse a été effectuée dans un modèle de mélanome métastasique agressif connu pour exprimer Oct4. Nous démontrons que l'agent pharmacologique entraîne une apoptose sélective des cellules de mélanome, via une activation de la p38 MAPK et de la caspase 3, suivie d’une diminution de l’expression d’Oct4. Un tel effet apoptotique n’a pas été observé dans les cellules normales. Ces résultats permettent ainsi de mettre en évidence de nouveaux et puissants composés anticancéreux, capables d’induire sélectivement et in vitro l’apoptose des CSCs et leurs descendants, tout en épargnant les CSNs et leurs descendants

Anticancer effects of pharmacological compounds on cancer stem cells and their descendants : characterization of the molecular mechanisms involved

Les cellules souches cancéreuses (CSCs) représentent une petite sous-population de cellules dans la tumeur qui sont capables de s'autorenouveler. Ce sont des cellules impliquées dans l'initiation et la croissance métastasique des tumeurs, ainsi que dans la résistance aux traitements conventionnels. Ces CSCs expriment les facteurs de pluripotence Oct4, Nanog et Sox2, lorsqu’elles sont fortement indifférenciées. Mon travail de thèse a consisté à analyser les effets anticancéreux de produits phytochimiques sur des CSCs. Nous avons ainsi étudié l’activité anti-carcinogénique sélective du roopérol sur un modèle de CSC tératocarcinomale. Le roopérol entraîne un processus pro-apoptotique et induit l’activation de la p53 et de la caspase 3, via la formation intracellulaire d'espèces réactives d’oxygène (ERO), ce qui conduit à une chute de l'expression d’Oct4 et Nanog. Un tel effet n’est pas observé dans les cellules souches normales (CSNs). Nous avons donc étudié le mécanisme impliqué dans la résistance des CSNs au traitement par le roopérol. Ce dernier n'y provoque aucune formation de ERO, mais active sélectivement les protéines de pro-survie Akt et Bad. Dans une 2eme étude, nous avons examiné le potentiel anticancéreux sélectif de plusieurs dérivés triterpéniques de type avicine, issus de différentes espèces d’Albizzia africaines, sur un modèle de carcinome épidermoïde. Après criblage, nous avons choisi d'étudier plus en profondeur les mécanismes moléculaires mis en jeu par le composé qui présentait la plus grande activité pro-apoptotique. Cette analyse a été effectuée dans un modèle de mélanome métastasique agressif connu pour exprimer Oct4. Nous démontrons que l'agent pharmacologique entraîne une apoptose sélective des cellules de mélanome, via une activation de la p38 MAPK et de la caspase 3, suivie d’une diminution de l’expression d’Oct4. Un tel effet apoptotique n’a pas été observé dans les cellules normales. Ces résultats permettent ainsi de mettre en évidence de nouveaux et puissants composés anticancéreux, capables d’induire sélectivement et in vitro l’apoptose des CSCs et leurs descendants, tout en épargnant les CSNs et leurs descendants.Cancer stem cells (CSCs) are a small subpopulation of cells in the tumor which are able to self-renew. These cells are involved in the initiation and the metastatic growth of tumors, as well as in the resistance to conventional treatments. In their highly undifferentiated state, CSCs are known to express the stemness factors Oct4 and Nanog. The aim of this work was therefore to analyze the effects of phytochemicals on Oct-4 expressing teratocarcinomal stem-like cells. In a first study, we investigated the selective anti-carcinogenic activity of rooperol, the aglycone of the plant-derived compound hypoxoside. We observed that the rooperol-induced apoptosis in CSCs was associated with an oxidative stress, dependent of the activation of p53 and cleaved caspase 3 expression. These modifications were accompanied by reduced expression of the stemness factors. Such effect was however not observed in normal stem cells (NSCs). We investigated therefore the mechanism involved in the resistance of NSCs to the drug. In contrast to CSCs, rooperol does not cause ROS (reactive oxygen species) formation in NSCs and selectively activates the pro-survival proteins Akt and Bad. In a second study, we examined the selective anti-cancer potential of several acacic acid-type saponins, from different species of African Albizzia, on epidermoid carcinoma cells; in a next step, we investigated the molecular targets of the anti-cancer compound which showed the greatest proapoptotic activity. The study was performed on a model of aggressive metastatic melanoma cell known to express Oct4. We observed that the pharmacological agent had a selective pro-apoptotic effect, via the activation of p38 MAPK and caspase 3, followed by a decrease on the expression of Oct4. Such effect could not be detected in normal cells. These results highlight new and powerful anticancer compounds able to induce selectively apoptosis of CSCs and their descendants, while sparing NSCs and their descendants

Anticancer effects of pharmacological compounds on cancer stem cells and their descendants : characterization of the molecular mechanisms involved

Les cellules souches cancéreuses (CSCs) représentent une petite sous-population de cellules dans la tumeur qui sont capables de s'autorenouveler. Ce sont des cellules impliquées dans l'initiation et la croissance métastasique des tumeurs, ainsi que dans la résistance aux traitements conventionnels. Ces CSCs expriment les facteurs de pluripotence Oct4, Nanog et Sox2, lorsqu’elles sont fortement indifférenciées. Mon travail de thèse a consisté à analyser les effets anticancéreux de produits phytochimiques sur des CSCs. Nous avons ainsi étudié l’activité anti-carcinogénique sélective du roopérol sur un modèle de CSC tératocarcinomale. Le roopérol entraîne un processus pro-apoptotique et induit l’activation de la p53 et de la caspase 3, via la formation intracellulaire d'espèces réactives d’oxygène (ERO), ce qui conduit à une chute de l'expression d’Oct4 et Nanog. Un tel effet n’est pas observé dans les cellules souches normales (CSNs). Nous avons donc étudié le mécanisme impliqué dans la résistance des CSNs au traitement par le roopérol. Ce dernier n'y provoque aucune formation de ERO, mais active sélectivement les protéines de pro-survie Akt et Bad. Dans une 2eme étude, nous avons examiné le potentiel anticancéreux sélectif de plusieurs dérivés triterpéniques de type avicine, issus de différentes espèces d’Albizzia africaines, sur un modèle de carcinome épidermoïde. Après criblage, nous avons choisi d'étudier plus en profondeur les mécanismes moléculaires mis en jeu par le composé qui présentait la plus grande activité pro-apoptotique. Cette analyse a été effectuée dans un modèle de mélanome métastasique agressif connu pour exprimer Oct4. Nous démontrons que l'agent pharmacologique entraîne une apoptose sélective des cellules de mélanome, via une activation de la p38 MAPK et de la caspase 3, suivie d’une diminution de l’expression d’Oct4. Un tel effet apoptotique n’a pas été observé dans les cellules normales. Ces résultats permettent ainsi de mettre en évidence de nouveaux et puissants composés anticancéreux, capables d’induire sélectivement et in vitro l’apoptose des CSCs et leurs descendants, tout en épargnant les CSNs et leurs descendants.Cancer stem cells (CSCs) are a small subpopulation of cells in the tumor which are able to self-renew. These cells are involved in the initiation and the metastatic growth of tumors, as well as in the resistance to conventional treatments. In their highly undifferentiated state, CSCs are known to express the stemness factors Oct4 and Nanog. The aim of this work was therefore to analyze the effects of phytochemicals on Oct-4 expressing teratocarcinomal stem-like cells. In a first study, we investigated the selective anti-carcinogenic activity of rooperol, the aglycone of the plant-derived compound hypoxoside. We observed that the rooperol-induced apoptosis in CSCs was associated with an oxidative stress, dependent of the activation of p53 and cleaved caspase 3 expression. These modifications were accompanied by reduced expression of the stemness factors. Such effect was however not observed in normal stem cells (NSCs). We investigated therefore the mechanism involved in the resistance of NSCs to the drug. In contrast to CSCs, rooperol does not cause ROS (reactive oxygen species) formation in NSCs and selectively activates the pro-survival proteins Akt and Bad. In a second study, we examined the selective anti-cancer potential of several acacic acid-type saponins, from different species of African Albizzia, on epidermoid carcinoma cells; in a next step, we investigated the molecular targets of the anti-cancer compound which showed the greatest proapoptotic activity. The study was performed on a model of aggressive metastatic melanoma cell known to express Oct4. We observed that the pharmacological agent had a selective pro-apoptotic effect, via the activation of p38 MAPK and caspase 3, followed by a decrease on the expression of Oct4. Such effect could not be detected in normal cells. These results highlight new and powerful anticancer compounds able to induce selectively apoptosis of CSCs and their descendants, while sparing NSCs and their descendants

Localized and structured growth of polymer brushes using ink jet printing approach

Inkjet printing (IJP) technique has been used for the deposition of silica nanoparticles with controlled position and shape onto flexible polyethylene naphthalate (PEN) substrate. The printed silica areas have been chemically functionalized with a silane molecule bearing an ATRP initiator group. Surface-initiated atom transfer radical polymerisation (SI-ATRP) methodology has been betrothed to grow polymer brushes onto the silica printed areas. X-ray photoelectron spectroscopy (XPS) has been used after each step of functionalisation in order to determine the elemental surface composition. In addition, IJP has been used to design specific pattern at 250 micrometer scale. By combining maskless IJP technic and XPS line-scan mode, this work clearly demonstrates that the position and the pattern shape of printed areas can be controlled on demand, and that, structurally polymer brushes are only generated onto the functionalised silica printed areas

The synthetic flavagline FL3 spares normal human skin cells from its cytotoxic effect via an activation of Bad

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Anti-inflammatory, analgesic activities and gastro-protective effects of the phenolic contents of the red alga, Laurencia obtusa

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Selective ROS-dependent p53-associated anticancer effects of the hypoxoside derivative rooperol on human teratocarcinomal cancer stem-like cells

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Selective anticancer effects of a synthetic flavagline on human Oct4-expressing cancer stem-like cells via a p38 MAPK-dependent caspase-3-dependent pathway

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Phenotype-specific apoptosis induced by three new triterpenoid saponins from Albizia glaberrima (Schumach. & Thonn.) Benth

International audienceAs part of our search of new bioactive saponins from Cameroonian medicinal plants, phytochemical investigation of the roots of Albizia glaberrima led to the isolation of three new oleanane-type saponins, named glaberrimosides A–C (1–3). Their structures were established by direct interpretation of their spectral data, mainly HRESIMS, 1D NMR (1 H, 13C NMR, and DEPT) and 2D NMR (COSY, ROESY, HSQC and HMBC) as 3-O-[α-l-arabinopyranosyl-(1 → 6)-[β-d-glucopyranosyl-(1 → 2)]-β-d-glucopyranosyl]-28-O-[β-d-glucopyranosyl-(1 → 6)-[β-d-glucopyranosyl-(1 → 2)]-β-d-glucopyranosyl]-oleanolic acid (1), 3-O-[α-l-arabinopyranosyl-(1 → 6)-[β-d-glucopyranosyl-(1 → 2)]-β-d-glucopyranosyl]-28-O-[β-d-glucopyranosyl-(1 → 6)-β-d-glucopyranosyl]-oleanolic acid (2), and 3-O-[β-d-glucopyranosyl-(1 → 2)-β-d-glucopyranosyl]-28-O-[β-d-glucopyranosyl-(1 → 6)-[β-d-fucopyranosyl-(1 → 2)]-β-d-glucopyranosyl]-oleanolic acid (3). The pro-apoptotic effect of the three saponins was evaluated on three human cell lines (pancreatic carcinoma AsPC-1, hematopoietic monocytic THP-1, and human fibroblast cell line BJ). Saponins 1–3 specifically induced apoptosis of pancreatic carcinoma cell (AsPC-1) in a dose-dependent manner. More interestingly, there were inactive on monocytic (THP-1) and normal human fibroblast (BJ) cell lines