A mitochondrial origin for frontotemporal dementia and amyotrophic lateral sclerosis through CHCHD10 involvement.

Mitochondrial DNA instability disorders are responsible for a large clinical spectrum, among which amyotrophic lateral sclerosis-like symptoms and frontotemporal dementia are extremely rare. We report a large family with a late-onset phenotype including motor neuron disease, cognitive decline resembling frontotemporal dementia, cerebellar ataxia and myopathy. In all patients, muscle biopsy showed ragged-red and cytochrome c oxidase-negative fibres with combined respiratory chain deficiency and abnormal assembly of complex V. The multiple mitochondrial DNA deletions found in skeletal muscle revealed a mitochondrial DNA instability disorder. Patient fibroblasts present with respiratory chain deficiency, mitochondrial ultrastructural alterations and fragmentation of the mitochondrial network. Interestingly, expression of matrix-targeted photoactivatable GFP showed that mitochondrial fusion was not inhibited in patient fibroblasts. Using whole-exome sequencing we identified a missense mutation (c.176C>T; p.Ser59Leu) in the CHCHD10 gene that encodes a coiled-coil helix coiled-coil helix protein, whose function is unknown. We show that CHCHD10 is a mitochondrial protein located in the intermembrane space and enriched at cristae junctions. Overexpression of a CHCHD10 mutant allele in HeLa cells led to fragmentation of the mitochondrial network and ultrastructural major abnormalities including loss, disorganization and dilatation of cristae. The observation of a frontotemporal dementia-amyotrophic lateral sclerosis phenotype in a mitochondrial disease led us to analyse CHCHD10 in a cohort of 21 families with pathologically proven frontotemporal dementia-amyotrophic lateral sclerosis. We identified the same missense p.Ser59Leu mutation in one of these families. This work opens a novel field to explore the pathogenesis of the frontotemporal dementia-amyotrophic lateral sclerosis clinical spectrum by showing that mitochondrial disease may be at the origin of some of these phenotypes

ETUDE DES REGULATIONS TRANSCRIPTIONNELLES ASSOCIEES A LA POTENTIALISATION A LONG-TERME DE L'EFFICACITE SYNAPTIQUE (LTP) (ISOLEMENT DE NOUVEAUX GENES PAR LA TECHNIQUE DE DIFFERENTIAL DISPLAY)

LA POTENTIALISATION A LONG-TERME DE L'EFFICACITE SYNAPTIQUE (LTP, LONG-TERM POTENTIATION) EST A L'HEURE ACTUELLE LE MODELE CELLULAIRE LE PLUS ETUDIE POUR L'ETUDE DE LA MEMOIRE. CETTE FORME DE PLASTICITE NEURONALE EST CARACTERISEE PAR L'AUGMENTATION DURABLE ET SPECIFIQUE DE LA CAPACITE DE CERTAINES SYNAPSES A PROVOQUER LA DEPOLARISATION DU NEURONE POST-SYNAPTIQUE AUQUEL ELLES SONT CONNECTEES. EN TERMES MOLECULAIRES, LA PLUPART DES DONNEES CONCERNANT LA LTP CONCERNE LA PARTIE LA PLUS PRECOCE DE SON DEVELOPPEMENT, TANDIS QUE LES MECANISMES DE SON MAINTIEN A LONG-TERME SONT, EUX, ENCORE LARGEMENT MECONNUS ; ILS IMPLIQUENT L'APPARITION DE NOUVELLES TRANSCRIPTIONS. C'EST POURQUOI, AFIN DE PERMETTRE UN ELARGISSEMENT DE LA COMPREHENSION DES MECANISMES DU MAINTIEN DE LA LTP, NOUS AVONS SOUHAITE ETUDIER PAR DES CRIBLAGES DIFFERENTIELS LES MODIFICATIONS TRANSCRIPTIONNELLES ASSOCIEES AUX DIFFERENTES PHASES DE SON DEVELOPPEMENT. POUR ABORDER CETTE PROBLEMATIQUE NOUVELLE, NOUS AVONS OPTIMISE PUIS UTILISE LA TECHNIQUE DE DIFFERENTIAL DISPLAY. PARMI PLUS DE 300 SEQUENCES CANDIDATES ISOLEES, NOUS AVONS PARTICULIEREMENT APPROFONDI L'ANALYSE DE L'ADNC ENCODANT LA PROTEINE D'ANCRAGE DE LA PROTEINE KINASE A, AKAP150. AKAP150 EST D'APRES NOS RESULTATS UN DES SEULS GENES A VOIR SON EXPRESSION SPECIFIQUEMENT INDUITE LORS DE LA PHASE TARDIVE DE LA LTP (6 A 12H APRES INDUCTION) ALORS QUE LA MODULATION DE LA VASTE MAJORITE DES AUTRES CANDIDATS EST PRECOCE (1H APRES INDUCTION). IL S'AGIT DE PLUS DU SEUL GENE CONNU A CE JOUR DONT LA MODULATION D'EXPRESSION SOIT STRICTEMENT LIMITEE A LA LTP, ET NE SOIT PAS OBSERVEE SUITE A L'INDUCTION D'UNE CRISE EPILEPTIQUE CHEZ LE RAT. NOTRE TRAVAIL MET EGALEMENT EN EVIDENCE L'ASSOCIATION A LA PHASE PRECOCE DE LA LTP (A) DE 3 ADNC DE FONCTION INCONNUE POUR LESQUELS NOUS MONTRONS DE PLUS UNE AUGMENTATION D'EXPRESSION SUITE A UN APPRENTISSAGE SPATIAL, ET (B) DU SENSEUR DE CALCIUM FREQUENINE/NCS1, PROTEINE IMPLIQUEE DANS L'EXOCYTOSE.PARIS-BIUSJ-Thèses (751052125) / SudocCentre Technique Livre Ens. Sup. (774682301) / SudocPARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF

La place de l’imagerie dans le développement clinique et pré-clinique des nouveaux médicaments dans les pathologies neurodégénératives

L’objectif de la table ronde était d’aborder la place de la neuroimagerie clinique et préclinique dans le développement de nouveaux médicaments dans les pathologies neurodégénératives pour la première fois lors des rencontres de Giens. Les participants venaient de de l’académie, du monde de la recherche clinique et fondamentale, de l’industrie du médicament et de l’imagerie, de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ex-Afssaps [Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé]). Ils ont fait le constat de l’impact important de la neuroimagerie dans la connaissance des maladies neurodégénératives, en particulier la maladie d’Alzheimer et dans le développement des médicaments. Ils ont identifié les différentes approches techniques utilisées, les innovations à venir, des exemples à succès de travail en consortium mais également un risque trop important de ne pas pouvoir exploiter la neuroimagerie à tous les niveaux de la recherche. Dans ce contexte, la table ronde a conclu et a proposé différentes mesures pour renforcer la place méritée de l’imagerie

Inorganic-binding peptides as tools for surface quality control

This paper highlights an innovative application of inorganic-binding peptides as quality control tools for detecting defects on inorganic surfaces of any shape. The approach involves attaching a fluorescent label to an inorganic-binding peptide and exploiting the peptide's high binding specificity to detect, by simple fluorescence microscopy, chemical composition defects of microm size and crystallographic state defects. Proof of concept was demonstrated by monitoring binding of a previously isolated ZnO-binding peptide to galvanized steel substrates. The approach was further validated for TiO(2) coatings and stainless steel, with two new, specific inorganic-binding peptides isolated by phage display.Biocoa

Nanocoatings of inorganic surfaces by molecular biomimetic

BIOCOA

Evidence for digenic inheritance in a family with both febrile convulsions and temporal lobe epilepsy implicating chromosomes 18qter and 1q25-q31

We report a clinical and genetic study of a French family among whom febrile convulsions (FC) are associated with subsequent temporal lobe epilepsy (TLE) in the same individual, without magnetic resonance imaging-identifiable hippocampal abnormalities. Linkage analyses excluded the loci FEB1 and FEB2, previously implicated in FC; the GEFS+1 locus responsible for generalized epilepsy with febrile seizures plus; and the locus implicated in lateral temporal lobe epilepsy. After scanning the entire genome, significant lod scores (>3) for markers on 18qter and suggestive lod scores (>2) for markers on 1q25-q31 were obtained. An analysis of the haplotypes at these two loci supported the hypothesis that two genes segregated with the phenotype. All patients shared common haplotypes for both 1q25-q31 and 18qter chromosomes. All but one unaffected at-risk individuals carried only one, or none, of the disease haplotypes. Under the assumption of digenic inheritance, haplotype reconstruction defined a 26 cM interval on chromosome 1 and a 10 cM interval on chromosome 18. This family suggests that the association between FC and TLE may be observed in the absence of hippocampal structural abnormalities and that they may have, in some cases, a common genetic basis