IDENTIFYING MOLECULAR TARGETS AND VALIDATING NOVEL THERAPIES FOR OVARIAN CANCER

Re-purposing of targeted therapies for additional tumor types is a promising avenue for expanding treatment options for cancer patients, however accurately predicting what re-purposed targeted therapy will be effective remains challenging. To address this need, we developed a Therapy Predicting Tool (TPT) that accurately predicts the beneficial therapeutic effect of clinically relevant targeted therapies and the downstream pathways they may impact in the cancer of interest. Using ovarian cancer as a model to biologically validate our tool, we determined that Bromodomain and Extra-Terminal motif inhibitors (BETis), which target proteins such as BRD4, held the greatest promise to produce therapeutic effects and impact relevant oncogenic gene targets, such as Notch3, in this disease. In our pre-clinical models, we demonstrated that BETis produce therapeutic effects and prolong survival. Furthermore, we discovered that BRD4 directly regulates Notch3 transcription and its downstream targets in ovarian cancer. Our findings provide a basis for further exploration and application of our tool to identify and re-purpose targeted therapies for specific tumor types

Estrés Oxidativo y Esquizofrenia

[ES] Objetivos: Diversas alteraciones electrofisiológicas se han asociado a la Esquizofrenia (SZ). Sin embargo, las causas subyacentes a las mismas no están del todo clarificadas en la actualidad. Las defensas naturales frente al estrés oxidativo comprenden, entre otros mecanismos, el secuestro de moléculas oxidadas por la forma reducida del glutatión (GSH). En previos estudios en pacientes diagnosticados de SZ se ha asociado esta enfermedad con niveles disminuidos de GSH (a menudo atribuido a factores genéticos u otros procesos fisiopatológicos). Pretendemos comprobar si las alteraciones en el estrés oxidativo contribuyen a distintas alteraciones electrofisiológicas en SZ. También pretendemos estudiar si esta contribución es específica del glutatión o existe también en otros biomarcadores vinculados a la peroxidación de lípidos: un proceso en el que los radicales libres "roban" electrones de los lípidos en las membranas celulares y como consecuencia se ocasiona daño celular. Los comparadores peroxidativos lípidicos analizados fueron sustancias reactivas al tiobarbitúrico (TBARS) medidos en plasma e Isoprostanos (IPs) en muestras de orina. Por otro lado, las bajas concentraciones de GSH (y altas concentraciones de comparadores de metabolismo oxidativo) vistas en pacientes con SZ podrían ser debidas a una dieta con baja ingesta en alimentos con contenido antioxidante u otros factores exógenos. Por ello, también pretendemos estudiar el rol de la dieta, hábitos tabáquicos y medicación antipsicótica en el estrés oxidativo encontrado en pacientes con SZ. Métodos: Utilizamos una secuencia de estímulos auditivos de paradigma ¿oddball¿ para medir la Mistmatch Negativity (MMN) y la banda gamma en 29 pacientes diagnosticados de SZ y 25 Controles Sanos. El estrés oxidativo fue medido como la forma monomérica del glutatión (GSH, forma reducida), el glutatión disulfide (GSSG, versión oxidada) en muestras de sangre, TBARS medido en el plasma como ácido malondialdehido (MDA) y los valores de IPs en relación con los niveles de creatinina en orina para normalizar la tasa de excreción de otros analitos. Evaluamos las concentraciones de los 3 biomarcadores en SZ con factores como la dieta, tabaco y la medicación neuroléptica. Para estimar la cantidad total de antioxidante (TAC) en la dieta de los participantes se elaboró un cuestionario de ingesta de antioxidantes presentes en la dieta. Resultados: El grupo de pacientes con SZ tuvo una Amplitud de MMN reducida (p=0.015) y un respuesta reducida en la banda gamma en el rango de 21-40 Hertzios (Hz) y 41-85 Hz (siempre p<0.001). Los niveles de GSH fueron significativamente bajos (p<0.001) mientras que el % de GSSG era más alto (p=0.023) en los pacientes comparado con los controles. Unos niveles bajos de GSH y elevados de GSSG se asociaron con bajos niveles de funcionamiento social en la comunidad (p=0.018). El modelo de mediación multivariante mostró que la banda gamma en el rango de 21-40 Hz fue un mediador del efecto del GSH sobre las funciones sociales en la comunidad. La Amplitud del MMN se correlacionó con los niveles de GSH en controles (r=0.45, p=0.024). La banda de 21-40 Hz se correlacionó con GSH en pacientes (r¿0.50; p<0.005). En cuanto a los comparadores todos mostraron una correlación no significativa con los parámetros de MMN en pacientes y controles, excepto los niveles de TBARS en el grupo control y latencia de la MMN (que muestran una correlación negativa con p = 0,03). En relación con los factores exógenos respecto al estrés oxidativo no encontramos evidencia alguna por la que la ingesta de antioxidantes en la dieta influyese en el balance oxidativo. Tampoco la medicación y el tabaco predijeron estadísticamente el déficit de glutatión pero hay datos que sugieren que los valores de IPs pueden incrementarse por el tabaco en la muestra de pacientes (p = 0.01). En pacientes tratados con clozapina y otros antipsicóticos los niveles de GSH estaban reducidos (p = 0.005 y p menor a 0.001 respectivamente) en relación con los individuos de grupo control. En los pacientes con clozapina se observó que la dosis al día se correlacionó significativamente con menos glutatión oxidado GSSG (r = - 0.65, p = 0.02). Dichos resultados fueron específicos de este biomarcador al no observarse diferencias con los comparadores de peroxidación lipídica. Conclusiones: Las bandas beta alta/baja gamma (21-40 Hz) pueden ser un marcador intermedio del estrés oxidativo respecto a las funciones clínicas. Ninguno de los factores exógenos pudo explicar el estrés oxidativo de nuestro grupo de pacientes diagnosticados de SZ. Sin embargo, hay algunas vías en la peroxidación lipídica (medido por IPs en orina) que pueden estar afectados por el consumo crónico de tabaco en individuos especialmente vulnerables como los pacientes esquizofrénicos. Importancia de los resultados: Las alteraciones electrofisiológicas y la clínica asociada al funcionamiento en la comunidad pueden estar, en parte, asociadas con un estrés oxidativo elevado en SZ. El estado de estrés oxidativo parece deberse a factores presentes en el neurodesarrollo que aparecen con anterioridad al debut de la enfermedad. Se necesitan más investigaciones para confirmar o descartar esta hipótesis en cuanto a la peroxidación lipídica

Gestor de ancho de banda para General Lab

Projecte realitzat en col.laboració amb l'empresa General LabEl objetivo principal del proyecto es dotar a la empresa de un sistema personalizado que dote a la red MacroLan de QoS (Calidad de Servicio) y que gestione el ancho de banda disponible

Gestor de ancho de banda para General Lab

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Optimización topológica para fabricación aditiva de mangueta de vehículo de Formula Student

La Formula Student es la competición estudiantil más importante que existe en el mundo del automovilismo. En esta, universitarios de todo el mundo diseñan y fabrican un monoplaza para competir en prestigiosos circuitos. En este contexto se desarrolla el siguiente trabajo cuyo objetivo es el rediseño de la mangueta delantera del vehículo del equipo ARUS para reducir el peso de la pieza. Este nuevo diseño está enfocado para ser fabricado mediante tecnologías de fabricación aditiva metálica. La mangueta es un elemento de la suspensión que debe soportar las cargas derivadas de la conducción, por tanto, debe ser lo suficientemente robusta para no romper. Esto hace que sea una de las piezas más grandes del sistema de suspensión. Además, al tratarse de un componente que forma parte de la masa no suspendida se verá que la repercusión del peso eliminado es más significativa que en elementos de la masa suspendida como puede ser el chasis. El siguiente paso será evaluar las cargas que recibe la mangueta durante la conducción. Para ello se emplea un registro de aceleraciones longitudinales y laterales obtenido en una competición oficial, FSN. Se van a establecer cinco situaciones dinámicas: aceleración, frenada, entrada en curva, curva y salida de curva. A partir del mencionado registro se van a obtener las aceleraciones máximas en cada una de las cinco situaciones. Con los valores de aceleraciones obtenidos y los datos de la geometría del vehículo se va a elaborar un modelo de transferencia de peso. Mediante el modelo se obtendrán las fuerzas originadas en la huella de contacto del neumático con el asfalto. Posteriormente, se realizará un análisis de elemento finitos para evaluar con cuanto margen la mangueta antigua soporta las cargas a las que se ve sometida. Dado que el resultado de este análisis es satisfactorio se determina que la pieza tiene margen para ser optimizada. En base al resultado anterior se desarrollará el proceso de optimización. Primero se definirá que es la optimización topológica y su relación con la fabricación aditiva. Se seleccionará la tecnología de fabricación más conveniente, PBF, fundamentando la decisión en datos de la industria y ventajas del proceso. Luego se elaborará la optimización haciendo uso del programa Altair Inspire, definiendo como objetivo de la optimización maximizar la rigidez. Finalmente se efectuará el rediseño de la pieza usando como referencia los resultados de la optimización. La nueva geometría se analizará mediante un ensayo de elementos finitos para asegurar que es capaz de soportar las cargas calculadas. También se llevará a cabo un análisis a fatiga para averiguar si el número de ciclos soportado por la pieza es suficiente para cubrir las necesidades del equipo.Formula Student is the most important student competition in the world of motorsport. In this competition, students from all over the world design and manufacture a single-seater to compete in prestigious circuits. In this context, the following work is developed with the aim of redesigning the front upright of the ARUS team vehicle in order to reduce the weight of the part. This new design is focused to be manufactured by metal additive manufacturing technologies. The upright is an element of the suspension that must withstand the loads derived from driving, so it must be robust enough not to break. This makes it one of the largest parts of the suspension system. In addition, since it is a component that is part of the unsprung mass, it will be seen that the impact of the weight removed is more significant than in elements of the sprung mass such as the chassis. The next step will be to evaluate the loads that the upright receives during driving. For this purpose, a record of longitudinal and lateral accelerations obtained in an official competition, FSN, will be used. Five dynamic situations will be established: acceleration, braking, corner entry, cornering and corner exit. From this record, the maximum accelerations in each of the five situations will be obtained. With the acceleration values obtained and the vehicle geometry data, a weight transfer model will be elaborated. The model will be used to obtain the forces generated in the contact patch of the tire with the asphalt. Subsequently, a finite element analysis will be carried out to evaluate the extent to which the upright supports the loads to which it is subjected. Since the result of this analysis is satisfactory, it is determined that the part has margin to be optimized. Based on the previous result, the optimization process will be developed. First, topological optimization and its relation to additive manufacturing will be defined. The most suitable manufacturing technology, PBF, will be selected, basing the decision on industry data and process advantages. Then, the optimization will be elaborated using the Altair Inspire program, defining as optimization objective to maximize stiffness. Finally, the part will be redesigned using the optimization results as a reference. The new geometry will be analyzed by means of a finite element test to ensure that it is able to support the calculated loads. Also, a fatigue analysis will be carried out to find out if the number of cycles supported by the part is sufficient to cover the needs of the equipment.Universidad de Sevilla. Grado en Ingeniería de las Tecnologías Industriale

Adaptive runtime-assisted block prefetching on chip-multiprocessors

Memory stalls are a significant source of performance degradation in modern processors. Data prefetching is a widely adopted and well studied technique used to alleviate this problem. Prefetching can be performed by the hardware, or be initiated and controlled by software. Among software controlled prefetching we find a wide variety of schemes, including runtime-directed prefetching and more specifically runtime-directed block prefetching. This paper proposes a hybrid prefetching mechanism that integrates a software driven block prefetcher with existing hardware prefetching techniques. Our runtime-assisted software prefetcher brings large blocks of data on-chip with the support of a low cost hardware engine, and synergizes with existing hardware prefetchers that manage locality at a finer granularity. The runtime system that drives the prefetch engine dynamically selects which cache to prefetch to. Our evaluation on a set of scientific benchmarks obtains a maximum speed up of 32 and 10 % on average compared to a baseline with hardware prefetching only. As a result, we also achieve a reduction of up to 18 and 3 % on average in energy-to-solution.Peer ReviewedPostprint (author's final draft

Dependence of exchange anisotropy and coercivity on the Fe–oxide structure in oxygen-passivated Fe nanoparticles

Ultrafine Fe particles have been prepared by the inert gas condensation method and subsequently oxygen passivated. The as-obtained particles consist in an Fe core surrounded by an amorphous Fe-oxide surface layer. The antiferromagnetic character of the Fe-oxide surface induces an exchange anisotropy in the ferromagnetic Fe core when the system is field cooled. Samples have been heat treated in vacuum at different temperatures. Structural changes of the Fe–O layer have been monitored by x-ray diffraction and transmission electron microscopy. Magnetic properties as coercivity, hysteresis loop shift, and evolution of magnetization with temperature have been analyzed for different oxide crystallization stages. A decrease of the exchange anisotropy strength is reported as the structural disorder of the surface oxide layer is decreased with thermal treatment

Dependence of exchange anisotropy and coercivity on the Fe–oxide structure in oxygen-passivated Fe nanoparticles

Ultrafine Fe particles have been prepared by the inert gas condensation method and subsequently oxygen passivated. The as-obtained particles consist in an Fe core surrounded by an amorphous Fe-oxide surface layer. The antiferromagnetic character of the Fe-oxide surface induces an exchange anisotropy in the ferromagnetic Fe core when the system is field cooled. Samples have been heat treated in vacuum at different temperatures. Structural changes of the Fe–O layer have been monitored by x-ray diffraction and transmission electron microscopy. Magnetic properties as coercivity, hysteresis loop shift, and evolution of magnetization with temperature have been analyzed for different oxide crystallization stages. A decrease of the exchange anisotropy strength is reported as the structural disorder of the surface oxide layer is decreased with thermal treatment

On-Chip memories, the OS perspective

This paper is a work in progress study of the operating system services required to manage on-chip memories. We are evaluating different CMP on-chip memories configurations. Chip-MultiProcessors (CMP) architectures integrating multiple computing and memory elements presents different problems (coherency, latency, ...) that must be solved. On-chip local memories are directly addressable and their latency is much shorter than off-chip main memories. Since memory latency is a key factor for application performance, we study how the OS can help.Postprint (author’s final draft

Evidence of spin disorder at the surface–core interface of oxygen passivated Fe nanoparticles

Hysteresis, thermal dependence of magnetization, and coercivity of oxide coated ultrafine Fe particles prepared by inert gas condensation and oxygen passivation have been studied in the 5–300 K range. The results are found to be consistent with a spin-glasslike state of the oxide layer inducing, through exchange interaction with the ferromagnetic core, a shift of the field cooled hysteresis loops at temperatures below the freezing at approximately 50 K.Dirección General de Investigación y Desarrollo. Gobierno de España-CICYT MAT95- 1042-C02-02Dirección General de Investigación y Desarrollo. Gobierno de España-PB96-0863-C02-02.Comisión Europea-ERBFMBI-CT95-0534