19 research outputs found
Impact of the MDM2 SNP309 and p53 Arg72Pro polymorphism on age of tumour onset in Li-Fraumeni syndrome.
International audienceLi-Fraumeni syndrome, resulting from p53 (TP53) germline mutations, represents one of the most devastating genetic predispositions to cancer. Recently, the MDM2 SNP309 (T-->G variation) was shown to be associated with accelerated tumour formation in p53 mutation carriers. The impact of the common p53 codon 72 polymorphism on cancer risk remains controversial. We therefore investigated the effect of these two polymorphisms in 61 French carriers of the p53 germline mutation. The mean age of tumour onset in MDMD2 SNP309 G allele carriers (19.6 years) was significantly different from that observed in patients homozygous for the T allele (29.9 years, p<0.05). For the p53 codon 72 polymorphism, the mean age of tumour onset in Arg allele carriers (21.8 years) was also different from that of Pro/Pro patients (34.4 years, p<0.05). We observed a cumulative effect of both polymorphisms because the mean ages of tumour onset in carriers of the MDM2G and p53Arg alleles (16.9 years) and those with the MDM2T/T and p53Pro/Pro genotypes (43 years) were clearly different (p<0.02). Therefore, our results confirm the impact of the MDM2 SNP309 G allele on the age of tumour onset in germline p53 mutation carriers, and suggest that this effect may be amplified by the p53 72Arg allele. Polymorphisms affecting p53 degradation therefore represent one of the rare examples of modifier genetic factors identified to date in mendelian predispositions to cancer
A Single Genetic Origin for the G101W CDKN2A Mutation in 20 Melanoma-Prone Families
Germline mutations within the coding region of CDKN2A have been observed in affected members of melanoma-prone families. G101W is the most common CDKN2A missense mutation identified to date. It has been reported in several families from around the world, with a particularly high occurrence in France and Italy. Given the frequency of this mutation, we were interested in determining whether the mutation resulted from a single origin or represented a mutational hotspot in the CDKN2A gene. In addition, given the geographical distribution of the mutation, we examined the date of origination of the mutation and its migratory spread. We examined 10 families from Italy, 4 families from the United States, and 6 families from France with the G101W mutation. The following eight markers were employed for the haplotype analysis: IFNA, D9S736, D9S1749, D9S942, D9S1748, D9S1604, D9S171, and D9S126. Our findings showed no significant evidence for mutational heterogeneity, suggesting that all studied families derived from a single ancestral haplotype on which the mutation arose. Using maximum-likelihood methods, we estimated the mutation to have arisen 97 generations ago (1-LOD-unit support interval 70â133 generations) providing some explanation for the wide geographical spread of this common mutation, particularly in southwestern Europe. The presence of a founder mutation in a defined geographic area can facilitate carrier detection and genetic counseling and can provide an opportunity to study disease penetrance and the effect of environmental factors on the background of a common genetic susceptibility
Estimation du risque de cancer du sein et de l'ovaire dans une cohorte prospective de femmes porteuses d'une mutation sur les gĂšnes BRCA : Ă©tude nationale GENEPSO
AbstractNational audienc
Risk of Secondary Leukemia After a Solid Tumor in Childhood According to the Dose of Epipodophyllotoxins and Anthracyclines: A Case-Control Study by the SociĂ©tĂ© Française dâOncologie PĂ©diatrique
Genesis : identification et caractérisation de nouveaux gÚnes de prédisposition au cancer du sein à partir de l'étude de paires de soeurs atteintes et de témoins apparentées et non apparentées
AbstractNational audienceContexte et Objectifs Le cancer du sein (CS) est une pathologie qui concerne environ 10 % des femmes dont lâespĂ©rance de vie est de plus de 80 ans. Les Ă©tudes de sĂ©grĂ©gation ont montrĂ© que 5 % des cas sont liĂ©s Ă un facteur gĂ©nĂ©tique transmis selon un mode dominant. Deux gĂšnes, BRCA1 et BRCA2, ont Ă©tĂ© identifiĂ©s ; leurs mutations sont impliquĂ©es dans environ 5 % des CS et 20 % des cas familiaux testĂ©s (Miki et al., 1994, Wooster et al., 1995). Une partie des 80 % restant pourrait ĂȘtre expliquĂ©e par des prĂ©dispositions encore non identifiĂ©es mais dont le mode de transmission serait plus vraisemblablement rĂ©cessif ou oligogĂ©nique. LâĂ©tude GENESIS a pour objectif dâidentifier de nouveaux gĂšnes de prĂ©disposition et dâĂ©valuer leur rĂŽle dans lâapparition dâun CS ainsi que celui de facteurs non gĂ©nĂ©tiques qui pourraient modifier leur effet. DonnĂ©es et MĂ©thode GENESIS combine une Ă©tude de liaison gĂ©nĂ©tique non paramĂ©trique chez des paires de soeurs atteintes de CS et non porteuses dâunemutation des gĂšnes BRCA et une Ă©tude dâassociation avec deux groupes tĂ©moins : soeurs indemnes et proches non apparentĂ©es (amies, collĂšgues). Les analyses de liaison gĂ©nĂ©tique exploreront lâensemble du gĂ©nome (GW). Les Ă©tudes dâassociation seront plus particuliĂšrement centrĂ©es sur les rĂ©gions dâintĂ©rĂȘt dĂ©signĂ©es par les Ă©tudes de liaison et par les rĂ©sultats publiĂ©s des Ă©tudes dâassociation GW. Les Ă©tudes dâassociation permettront, outre dâidentifier de nouveaux facteurs gĂ©nĂ©tiques, dâestimer les risques de CS associĂ©s et dâĂ©valuer les Ă©ventuelles interactions gĂšnes-environnement/style de vie. Le recueil de caractĂ©ristiques phĂ©notypiques des cas (densitĂ© mammaire, caractĂ©ristiques tumorales examinĂ©es en tissu-array...) permettra de dĂ©finir des endophĂ©notypes et ainsi de diminuer lâhĂ©tĂ©rogĂ©nĂ©itĂ© gĂ©nĂ©tique attendue au sein de la population dâĂ©tude. Lâeffectif attendu est 6 000 personnes (1 000 paires de soeurs et 4 000 tĂ©moins et apparentĂ©s). Protocole du recueil des donnĂ©es et des prĂ©lĂšvements biologiques Les diverses Ă©tapes du protocole se font par courrier et sont coordonnĂ©es par le Centre Coordonnateur* et le Centre de Ressources Biologiques#. Les femmes index sont invitĂ©es Ă participer par les consultants en gĂ©nĂ©tique du Groupe GĂ©nĂ©tique et Cancer (GGC) de la FĂ©dĂ©ration Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer. Les soeurs atteintes et indemnes, les frĂšres et les parents ainsi quâune proche non apparentĂ©e sont invitĂ©s par les index. Les donnĂ©es Ă©pidĂ©miologiques concernent les antĂ©cĂ©dents gynĂ©cologiques et obstĂ©triques, les traitements hormonaux, les habitudes tabagiques actives et passives, la consommation dâalcool, lâactivitĂ© physique,les expositions aux radiations,... Les Ă©chantillons sanguins (sang total, lymphocytes, plasma, sĂ©rum) et tumoraux sont collectĂ©s. Les mammographies des index, soeurs atteintes et de leurs tĂ©moins sont numĂ©risĂ©es pour la mesure de la densitĂ© mammaire. Ătat dâavancement Une Ă©tude pilote aĂ©tĂ© rĂ©alisĂ©e sur 48 cas index invitĂ©s en novembre 2006. La participation a Ă©tĂ© de 81 %. LâĂ©tude nationale a commencĂ© en avril 2007. Le protocole et lâavancement de GENESIS seront prĂ©sentĂ©s en dĂ©tail et la population incluse en janvier 2008 sera dĂ©crite. RetombĂ©es : Lâidentification de nouveauxgĂšnes de prĂ©disposition au CS aura un impact sur la prise en charge des femmes Ă risque. La connaissance de ces gĂšnes permettra Ă©galement de mieux comprendre lâorigine dâun certain nombre de cas de CS a priori non familiaux et permettra dâoptimiser la prise en charge de leurs apparentĂ©es.Enfin, la connaissance des fonctions biologiques de ces gĂšnes, de leurs interactions avec des facteurs environnementaux permettra de proposer des actions de prĂ©vention. Remerciements : GENESIS est soutenue par la Ligue Nationale Contre le Cancer depuis 200
Genesis : identification et caractérisation de nouveaux gÚnes de prédisposition au cancer du sein à partir de l'étude de paires de soeurs atteintes et de témoins apparentées et non apparentées
AbstractNational audienceContexte et Objectifs Le cancer du sein (CS) est une pathologie qui concerne environ 10 % des femmes dont lâespĂ©rance de vie est de plus de 80 ans. Les Ă©tudes de sĂ©grĂ©gation ont montrĂ© que 5 % des cas sont liĂ©s Ă un facteur gĂ©nĂ©tique transmis selon un mode dominant. Deux gĂšnes, BRCA1 et BRCA2, ont Ă©tĂ© identifiĂ©s ; leurs mutations sont impliquĂ©es dans environ 5 % des CS et 20 % des cas familiaux testĂ©s (Miki et al., 1994, Wooster et al., 1995). Une partie des 80 % restant pourrait ĂȘtre expliquĂ©e par des prĂ©dispositions encore non identifiĂ©es mais dont le mode de transmission serait plus vraisemblablement rĂ©cessif ou oligogĂ©nique. LâĂ©tude GENESIS a pour objectif dâidentifier de nouveaux gĂšnes de prĂ©disposition et dâĂ©valuer leur rĂŽle dans lâapparition dâun CS ainsi que celui de facteurs non gĂ©nĂ©tiques qui pourraient modifier leur effet. DonnĂ©es et MĂ©thode GENESIS combine une Ă©tude de liaison gĂ©nĂ©tique non paramĂ©trique chez des paires de soeurs atteintes de CS et non porteuses dâunemutation des gĂšnes BRCA et une Ă©tude dâassociation avec deux groupes tĂ©moins : soeurs indemnes et proches non apparentĂ©es (amies, collĂšgues). Les analyses de liaison gĂ©nĂ©tique exploreront lâensemble du gĂ©nome (GW). Les Ă©tudes dâassociation seront plus particuliĂšrement centrĂ©es sur les rĂ©gions dâintĂ©rĂȘt dĂ©signĂ©es par les Ă©tudes de liaison et par les rĂ©sultats publiĂ©s des Ă©tudes dâassociation GW. Les Ă©tudes dâassociation permettront, outre dâidentifier de nouveaux facteurs gĂ©nĂ©tiques, dâestimer les risques de CS associĂ©s et dâĂ©valuer les Ă©ventuelles interactions gĂšnes-environnement/style de vie. Le recueil de caractĂ©ristiques phĂ©notypiques des cas (densitĂ© mammaire, caractĂ©ristiques tumorales examinĂ©es en tissu-array...) permettra de dĂ©finir des endophĂ©notypes et ainsi de diminuer lâhĂ©tĂ©rogĂ©nĂ©itĂ© gĂ©nĂ©tique attendue au sein de la population dâĂ©tude. Lâeffectif attendu est 6 000 personnes (1 000 paires de soeurs et 4 000 tĂ©moins et apparentĂ©s). Protocole du recueil des donnĂ©es et des prĂ©lĂšvements biologiques Les diverses Ă©tapes du protocole se font par courrier et sont coordonnĂ©es par le Centre Coordonnateur* et le Centre de Ressources Biologiques#. Les femmes index sont invitĂ©es Ă participer par les consultants en gĂ©nĂ©tique du Groupe GĂ©nĂ©tique et Cancer (GGC) de la FĂ©dĂ©ration Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer. Les soeurs atteintes et indemnes, les frĂšres et les parents ainsi quâune proche non apparentĂ©e sont invitĂ©s par les index. Les donnĂ©es Ă©pidĂ©miologiques concernent les antĂ©cĂ©dents gynĂ©cologiques et obstĂ©triques, les traitements hormonaux, les habitudes tabagiques actives et passives, la consommation dâalcool, lâactivitĂ© physique,les expositions aux radiations,... Les Ă©chantillons sanguins (sang total, lymphocytes, plasma, sĂ©rum) et tumoraux sont collectĂ©s. Les mammographies des index, soeurs atteintes et de leurs tĂ©moins sont numĂ©risĂ©es pour la mesure de la densitĂ© mammaire. Ătat dâavancement Une Ă©tude pilote aĂ©tĂ© rĂ©alisĂ©e sur 48 cas index invitĂ©s en novembre 2006. La participation a Ă©tĂ© de 81 %. LâĂ©tude nationale a commencĂ© en avril 2007. Le protocole et lâavancement de GENESIS seront prĂ©sentĂ©s en dĂ©tail et la population incluse en janvier 2008 sera dĂ©crite. RetombĂ©es : Lâidentification de nouveauxgĂšnes de prĂ©disposition au CS aura un impact sur la prise en charge des femmes Ă risque. La connaissance de ces gĂšnes permettra Ă©galement de mieux comprendre lâorigine dâun certain nombre de cas de CS a priori non familiaux et permettra dâoptimiser la prise en charge de leurs apparentĂ©es.Enfin, la connaissance des fonctions biologiques de ces gĂšnes, de leurs interactions avec des facteurs environnementaux permettra de proposer des actions de prĂ©vention. Remerciements : GENESIS est soutenue par la Ligue Nationale Contre le Cancer depuis 200
Genesis : identification et caractérisation de nouveaux gÚnes de prédisposition au cancer du sein à partir de l'étude de paires de soeurs atteintes et de témoins apparentées et non apparentées
AbstractNational audienceContexte et Objectifs Le cancer du sein (CS) est une pathologie qui concerne environ 10 % des femmes dont lâespĂ©rance de vie est de plus de 80 ans. Les Ă©tudes de sĂ©grĂ©gation ont montrĂ© que 5 % des cas sont liĂ©s Ă un facteur gĂ©nĂ©tique transmis selon un mode dominant. Deux gĂšnes, BRCA1 et BRCA2, ont Ă©tĂ© identifiĂ©s ; leurs mutations sont impliquĂ©es dans environ 5 % des CS et 20 % des cas familiaux testĂ©s (Miki et al., 1994, Wooster et al., 1995). Une partie des 80 % restant pourrait ĂȘtre expliquĂ©e par des prĂ©dispositions encore non identifiĂ©es mais dont le mode de transmission serait plus vraisemblablement rĂ©cessif ou oligogĂ©nique. LâĂ©tude GENESIS a pour objectif dâidentifier de nouveaux gĂšnes de prĂ©disposition et dâĂ©valuer leur rĂŽle dans lâapparition dâun CS ainsi que celui de facteurs non gĂ©nĂ©tiques qui pourraient modifier leur effet. DonnĂ©es et MĂ©thode GENESIS combine une Ă©tude de liaison gĂ©nĂ©tique non paramĂ©trique chez des paires de soeurs atteintes de CS et non porteuses dâunemutation des gĂšnes BRCA et une Ă©tude dâassociation avec deux groupes tĂ©moins : soeurs indemnes et proches non apparentĂ©es (amies, collĂšgues). Les analyses de liaison gĂ©nĂ©tique exploreront lâensemble du gĂ©nome (GW). Les Ă©tudes dâassociation seront plus particuliĂšrement centrĂ©es sur les rĂ©gions dâintĂ©rĂȘt dĂ©signĂ©es par les Ă©tudes de liaison et par les rĂ©sultats publiĂ©s des Ă©tudes dâassociation GW. Les Ă©tudes dâassociation permettront, outre dâidentifier de nouveaux facteurs gĂ©nĂ©tiques, dâestimer les risques de CS associĂ©s et dâĂ©valuer les Ă©ventuelles interactions gĂšnes-environnement/style de vie. Le recueil de caractĂ©ristiques phĂ©notypiques des cas (densitĂ© mammaire, caractĂ©ristiques tumorales examinĂ©es en tissu-array...) permettra de dĂ©finir des endophĂ©notypes et ainsi de diminuer lâhĂ©tĂ©rogĂ©nĂ©itĂ© gĂ©nĂ©tique attendue au sein de la population dâĂ©tude. Lâeffectif attendu est 6 000 personnes (1 000 paires de soeurs et 4 000 tĂ©moins et apparentĂ©s). Protocole du recueil des donnĂ©es et des prĂ©lĂšvements biologiques Les diverses Ă©tapes du protocole se font par courrier et sont coordonnĂ©es par le Centre Coordonnateur* et le Centre de Ressources Biologiques#. Les femmes index sont invitĂ©es Ă participer par les consultants en gĂ©nĂ©tique du Groupe GĂ©nĂ©tique et Cancer (GGC) de la FĂ©dĂ©ration Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer. Les soeurs atteintes et indemnes, les frĂšres et les parents ainsi quâune proche non apparentĂ©e sont invitĂ©s par les index. Les donnĂ©es Ă©pidĂ©miologiques concernent les antĂ©cĂ©dents gynĂ©cologiques et obstĂ©triques, les traitements hormonaux, les habitudes tabagiques actives et passives, la consommation dâalcool, lâactivitĂ© physique,les expositions aux radiations,... Les Ă©chantillons sanguins (sang total, lymphocytes, plasma, sĂ©rum) et tumoraux sont collectĂ©s. Les mammographies des index, soeurs atteintes et de leurs tĂ©moins sont numĂ©risĂ©es pour la mesure de la densitĂ© mammaire. Ătat dâavancement Une Ă©tude pilote aĂ©tĂ© rĂ©alisĂ©e sur 48 cas index invitĂ©s en novembre 2006. La participation a Ă©tĂ© de 81 %. LâĂ©tude nationale a commencĂ© en avril 2007. Le protocole et lâavancement de GENESIS seront prĂ©sentĂ©s en dĂ©tail et la population incluse en janvier 2008 sera dĂ©crite. RetombĂ©es : Lâidentification de nouveauxgĂšnes de prĂ©disposition au CS aura un impact sur la prise en charge des femmes Ă risque. La connaissance de ces gĂšnes permettra Ă©galement de mieux comprendre lâorigine dâun certain nombre de cas de CS a priori non familiaux et permettra dâoptimiser la prise en charge de leurs apparentĂ©es.Enfin, la connaissance des fonctions biologiques de ces gĂšnes, de leurs interactions avec des facteurs environnementaux permettra de proposer des actions de prĂ©vention. Remerciements : GENESIS est soutenue par la Ligue Nationale Contre le Cancer depuis 200
Significant Contribution of Germline BRCA2 Rearrangements in Male Breast Cancer Families
International audienceAlthough screening for large deletions or duplications of the BRCA1 gene is becoming a routine component of the molecular diagnosis of familial breast cancer, little is known about the occurrence of such rearrangements in the BRCA2 gene. Because of the high frequency of BRCA2 mutations in breast cancer families with at least one case of male breast cancer, we selected a cohort of 39 such families, tested negative for mutations in the coding regions of BRCA1 and BRCA2, and developed an assay for BRCA2 rearrangements, based on quantitative multiplex PCR of short fluorescent fragments (QMPSF). We found three rearrangements: (1) a deletion of exons 12 and 13; (2) a duplication of exons 1 and 2; and (3) a complete deletion of BRCA2. We determined the boundaries of the deletion of exons 12 and 13, showing that it resulted from an unequal recombination between Alu sequences. We mapped the complete BRCA2 deletion, which extends over at least 298 kb and showed that it does not affect APRIN/AS3, previously characterized as a tumor suppressor gene, but it comprises several loci corresponding to proven or putative transcripts of unknown functional significance. These data suggest that screening for BRCA2 rearrangements should be done, especially in male breast cancer families tested negative for BRCA1 and BRCA2 mutations