ROLE OF TARGETED THERAPY IN THE COMBINATION TREATMENT OF PATIENTS WITH KIDNEY CANCER AND METASTATIC BRAIN INVOLVEMENT

In patients with kidney cancer (KC), the rate of metastatic brain involvement is 2-11%, is steadily growing, and is one of the important reasons for treatment failures in these patients. Surgery and radiotherapy, including radiosurgery, must be considered as optimal treatments for patients with KC and brain metastases. Systemic drug therapy has recently played a more and more increasing role in the treatment of patients with a progressive brain tumor process. At the same time, there are no exact pharmacokinetic data on drugs registered for the treatment of disseminated KC in respect to their concentration in the human central nervous when they are used in therapeutic doses. On the basis of the data of the literature review and the results of the authors’ studies, it may be concluded that while none of the target agents has still shown any significant advantage over others in treating KC patients with brain metastases. All the drugs have demonstrated their ability to achieve a clinical and X-ray verified objective effect (as stabilizations in most cases) in treating brain metastases. The most data are available on the therapeutic efficacy of sunitinib and sorafenib. In case of progressive brain tumor process, drug treatment should be individually discussed in each situation in accordance with standard approaches to treating patients with disseminated KC

COMBINED CHEMOTHERAPY INCLUDING PROCARBAZINE (NATULAN) IN THE TREATMENT OF ANAPLASTIC OLIGODENDROGLIOMAS

Our investigation has demonstrated the high efficiency of combined chemotherapy (CT) including procarbazine + lomustine or procarbazine + lomustine + vincristine in patients with anaplastic oligodendrogliomas. Postoperative CT has been recently recommended for patients with deletion of chromosomes 1p and 19q, by taking into account the good prognosis of a therapeutic effect, better parameters of time till progression in this patient group, and a risk for cognitive impairments after brain radiotherapy

СRANIAL AND INTRACRANIAL METASTASES OF THYROID CANCER

Thyroid cancer metastasis to the brain is rare and little-studied pathology. Problems of their diagnosis and treatment remain to be solved. Features of this group is a metastatic lesion of the brain and bones of the cranial vault with extra- and intracranial growth. The paper details the clinical picture, X-ray, morphological diagnosis and treatment of patients with intracranial metastases thyroid cancer

ХИРУРГИЧЕСКИЙ ЭТАП В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОК С ЦЕРЕБРАЛЬНЫМИ МЕТАСТАЗАМИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Brain metastases of breast cancer are severe complication of oncological process. Despite the spreading of the process, many patients receive treatment and live for years in contrast to patients with cerebral metastases of other cancers (lung cancer, melanoma, renal cell carcinoma). At different stages of metastatic disease in these patients may be offered different types of treatment: chemotherapy, hormonal therapy, targeted therapy, radiotherapy, radiosurgery, surgical treatment. However, there are no standards that define the indications for surgical treatment of cerebral metastases of breast cancer. This article describes the surgical techniques and defines indications and contraindications for surgical treatment.Церебральные метастазы рака молочной железы являются грозным осложнением онкологического процесса. Несмотря на диссеминацию процесса многие пациентки живут и получают лечение годами, в отличие от пациентов с церебральными метастазами других злокачествен- ных опухолей (рак легкого, меланома, почечноклеточный рак). И на разных этапах метастатической болезни этим пациенткам могут быть предложены различные виды лечения: химиотерапия, гормонотерапия, таргетная терапия, лучевая терапия, радиохирургия, хирургическое лечение. Однако стандартов определяющих показания к хирургическому лечения при церебральных метастазах рака молочной железы в настоящее время нет. В статье описываются хирургические методики, определяются показания и противопоказания к хирургическому лечению

Влияние гипоксии на секретом клеток мультиформной глиобластомы человека

Background. Glioblastoma multiforme (GBM) develops in the hypoxic microenvironment, which plays an important role in the pathogenesis of the disease and is closely associated with tumor growth, development and poor prognosis. Hypoxia increases the resistance of tumor cells (TC) to radiation therapy and chemotherapy, promotes the appearance of an aggressive TC phenotype, leading to the disease recurrence. The molecular mechanism of hypoxic action on the secretome of GBM cells, which is involved in the formation of the tumor microenvironment, remains unclear. Also, markers of the aggressive hypoxia-associated phenotype of tumor cells have not been established. The purpose of research – to study the molecular mechanisms of the hypoxia-associated effect on the secretome of the U251 GBM cells.Materials and method. High resolution proteomic mass spectrometry, cell technologies.Results. A total of 1432 proteins were identified in the secretomes of two types of GBM cells (control and experiment). After the action of hypoxia, statistically significant changes in the expression of 390 proteins were registered. 11 proteins showed increase in expression over two orders of magnitude. The intracellular signaling pathways which are responsible for the hypoxia-associated effects on the U251 GMB cells have been identified.Conclusions. Hypoxia significantly affected the proteomic composition of the GBM cells secretome. Five overexpressed secretome proteins, S100A6, HEY1, ZIP3, S100A4, ZEB2, have been proposed as potential markers of the hypoxiaassociated phenotype of GBM, for which participation in the pathogenesis of glioblastoma multiforme has been previously showed.Введение. Мультиформная глиобластома (МГБ) развивается на фоне гипоксической микросреды, играющей важную роль в патогенезе заболевания и тесно связанной с ростом и развитием опухоли и плохим прогнозом. Гипоксия (ГС) повышает резистентность опухолевых клеток (ОК) к лучевой терапии и химиотерапии, способствует появлению агрессивного фенотипа ОК, приводящего к рецидиву заболевания. Молекулярные механизмы действия ГС на секретом клеток МГБ, участвующий в формировании микроокружения опухоли, остается не изученным. В настоящее время также не установлены маркеры агрессивного гипоксического фенотипа опухолевых клеток.Цель исследования – изучение молекулярных механизмов действия гипоксии на секретом клеток U251 МГБ.Материалы и методы: протеомная масс-спектрометрия высокого разрешения, клеточные технологии.Результаты. В секретомах двух типов клеток МГБ (контроля и опыта) в целом идентифицированы 1432 белка. После действия гипоксии зарегистрированы статистически значимые изменения в экспрессии 390 белков. Повышение экспрессии более чем на два порядка наблюдали у 11 протеинов. Идентифицированы внутриклеточные сигнальные пути, ответственные за действие гипоксии на клетки U251 МГБ.Заключение. Гипоксия оказывала заметное влияние на протеомный состав секретома клеток МГБ. В качестве потенциальных маркеров гипоксического фенотипа МГБ предложены 5 гиперэкспрессированных белков секретома: S100A6, HEY1, ZIP3, S100A4, ZEB2, для которых ранее доказано участие в патогенезе мультиформной глиобластомы

Идентификация предиктивных маркеров в спинномозговой жидкости больных глиобластомой

Introduction. Glioblastoma  (GB) is not yet curable despite recent advances in the treatment of other malignant solid tumors. The management of GB is based solely on histopathological features, imaging of the tumor and its genomic analysis (somatic mutations in the isocitrate dehydrogenase genes, methylation status of the O6-methylguanine-DNA methyltransferase gene promoter). To adapt the treatment to the most recent tumor evolution, molecular information should be received regularly throughout the course of therapy. However, tumor tissue is often not available for diagnosis as the disease progresses. In this regard, the development of less invasive methods, such as analysis of the proteome of biological fluids of patients, is of particular interest. Cerebrospinal fluid (CSF) is an important source disease biomarkers to monitor the presence and progression of the disease.Aim. To identify proteomic predictive biomarkers in the CSF of patients with GB.Materials and methods. During the study, samples of patients’ CSF samples, high-resolution proteomic mass spectrometry, modern biochemical methods and bioinformatic technologies were used.Results. For the first time, the analysis of proteomes of CSF samples of patients with GB obtained before and 7 days after the removal of the primary tumor was carried out. Potential biomarkers of GB have been identified. After their validation using open databases, 11 proteomic predictive markers of GB (S100A9,  S100A8, PLA2G15, PPIB, LTBP2, VIM, LAMB1, STC1, NRP1, COL6A1, HSPA5)  were selected and their role in the molecular mechanisms of gliomagenesis was assessed. Conclusion. The proposed panel of proteomic predictive CSF biomarkers in GB patients can be further used in the development of test systems for assessing the effectiveness of therapy and early detection of disease relapses.Введение. Глиобластома (ГБ) пока неизлечима, несмотря на достижения в терапии других злокачественных солидных опухолей. Тактика лечения ГБ основывается исключительно на гистопатологических признаках, томографической визуализации опухоли и ее геномном анализе (соматические мутации в генах изоцитратдегидрогеназы, статус метилирования промотора гена O6-метилгуанин-ДНК-метилтрансфераза). для адаптации лечения к самой последней эволюции опухоли молекулярная информация должна поступать регулярно на протяжении всего курса терапии. Однако опухолевая ткань часто недоступна для диагностики при прогрессировании заболевания. в связи с этим актуальной становится разработка менее инвазивных методов, например анализа протеома биологических жидкостей пациентов. Особый интерес представляет спинномозговая жидкость (СМЖ) – важный источник биомаркеров заболевания для мониторинга наличия и прогрессирования заболевания.Цель исследования – идентификация протеомных предиктивных биомаркеров в СМЖ больных ГБ.Материалы и методы. В ходе исследования были использованы образцы СМЖ пациентов, протеомная масс-спектрометрия высокого разрешения, современные биохимические методы и биоинформатические технологии.Результаты. Впервые проведен анализ протеомов образцов СМЖ больных  ГБ, полученных до и спустя 7 дней после удаления первичной опухоли. идентифицированы  потенциальные биомаркеры ГБ. после их валидации с использованием открытых баз данных отобраны 11 протеомных предиктивных маркеров ГБ (S100A9, S100A8, PLA2G15, PPIB,  LTBP2, VIM, LAMB1, STC1, NRP1, COL6A1, HSPA5)  и проведена оценка их роли в молекулярных механизмах глиомагенеза.Заключение. Предложенная панель протеомных предиктивных биомаркеров СМЖ больных ГБ может в дальнейшем использоваться при разработке тест-систем для оценки эффективности терапии и раннего выявления рецидивов заболевания

Детерминанты ферроптоза - потенциальные терапевтические мишени стволовых клеток глиобластомы

Introduction. Treatment of glioblastoma multiforme remains little effective due to the rapidly developing recurrence of the tumor, due to its high tumorigenic potential, resistance to chemoradiation therapy and increased dissemination of glioma stem cells. The identification of potential therapeutic targets, which make it possible to more effectively destroy glioma stem cells, becomes topical. In this regard, the study of ferroptosis (FP), which can cause the death of tumor cells with a highly malignant phenotype, is of great importance. However, FP and its regulatory pathways in the GSC are not fully understood. At present, it is also not clear how FP differs for glioma stem cells and glioblastoma differentiated cells.Aim. To study the expression of ferroptosis signaling cascade determinants in CD133+ glioma stem cells and CD133- glioblastoma differentiated cells using high resolution proteomic mass spectrometry.Materials and methods. High-resolution proteomic mass spectrometry, cell technologies.Results. In total, 1970 proteins were identified, 15 of which are associated with ferroptosis and are present in both cell populations. Upregulation of 12 FP determinants (ACSL1, ACSL3, COPZ1, FTH1, FTL, GPX1, GPX4, PCBP1, SLC3A2, TFRC, VDAC1, VDAC2) was found in CD133+ glioblastoma stem cells compared to CD133- differential glioblastoma cells, 10 of which were more than 2-fold overexpressed.Conclusion. Important regularities have been established in the expression of ferroptosis determinants and proteins controlling this process in glioma stem cells, which can be used in the development of new approaches to the detection of potential targets for the therapy of glioblastoma multiforme.Введение. Терапия мультиформной глиобластомы остается малоэффективной из-за быстроразвивающихся рецидивов опухоли, обусловленных высоким туморогенным потенциалом, резистентностью к химиолучевой терапии и повышенной диссеминацией стволовых клеток глиобластомы. Актуальной становится идентификация потенциальных терапевтических мишеней, позволяющих более эффективно уничтожать данные клетки. в связи с этим большое значение приобретает изучение ферроптоза (ФП), способного вызывать гибель опухолевых клеток с высокозлокачественным фенотипом. Однако ФП и его регуляторные пути в стволовых клетках глиобластомы до конца не изучены. в настоящее время также не ясно, чем отличается ФП в стволовых и дифференцированных клетках глиобластомы.Цель исследования - методом протеомной масс-спектрометрии высокого разрешения изучить экспрессию детерминант сигнального каскада ФП в CD133+-стволовых и CD133--дифференцированных клетках глиобластомы.Материалы и методы. использовались протеомная масс-спектрометрия высокого разрешения и клеточные технологии.Результаты. в целом идентифицированы 1970 белков, 15 из которых связаны с ФП и присутствуют в обеих популяциях клеток. Обнаружена положительная регуляция 12 детерминант ФП (ACSL1, ACSL3, COPZ1, FTH1, FTL, GPX1, GPX4, PCBP1, SLC3A2, TFRC, VDAC1, VDAC2) в CD133+-стволовых клетках глиобластомы по сравнению с CD133- -дифференцированными клетками глиобластомы, 10 из которых имели повышенную более чем в 2 раза экспрессию.Заключение. Установлены важные закономерности в экспрессии детерминант ФП и протеинов, контролирующих этот процесс в стволовых клетках глиобластомы, которые могут использоваться при разработке новых подходов к обнаружению потенциальных мишеней для терапии мультиформной глиобластомы

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ C МЕТАСТАТИЧЕСКИМ ПОРАЖЕНИЕМ ГОЛОВНОГО МОЗГА

The Blokhin RCRC the effectiveness of various schemes of drug therapy in breast cancer patients with brain metastases was evaluated.When using the schemes with anthracyclines (CAF, AC) among 26 patients objective response in the brain (full and partial regression) was registered in 16 (62%) patients (previously untreated patients). Median survival was 12 months. In the group of patients received monotherapy (30 patients), capecitabine was administered at a dose of 2000 mg/m2/day per os the 1 to 14 days every 3 weeks. Partial effect in the brain was registered in 9 patients (30%). Median survival was 15.1 months. In the combination therapy group (capecitabine + radiotherapy) among 30 patients overall effect in the brain was registered in 4 patients (13%), partial response - 18 (60%). Median survival was 22 months. The effectiveness of chemotherapy scheme gemcitabine and cisplatin in 30 breast cancer patients with metastases in the brain, previously treated with I-III line of chemotherapy and radiation therapy in the area of the brain was evaluated. In 4 cases (13.3%) complete regression of metastases in the brain was achieved. In 12 patients (40.0%) a partial regression of metastases in the brain was achieved. Median survival was 10 months. Twenty-three breast cancer patients with overexpression of Her2/neu, and with metastatic brain lesions received capecitabine + lapatinib. Complete response in the brain was achieved in 2 cases (8.7%), partial regression - in 9 cases (39.1%) and stabilization of the disease - in 10 cases (43.5%). Median overall survival was 16 months. Nine patients with breast cancer with overexpression of Her2/neu, and with metastatic brain lesions received therapy with capecitabine + trastuzumab. In 2 cases (22.2%) complete regression of metastases in the brain was achieved, in 4 cases (44.4%) - partial response, in 2 cases (22.2%) - stabilization. The median overall survival was 15.5 months.Thus, the results of this study have shown high efficiency of drug therapy in the treatment of breast cancer patients with metastases in the brain.В РОНЦ им Н. Н. Блохина РАМН изучалась эффективность  различных схем лекарственной  терапии у больных с метастазами рака молочной железы в головном мозге.При применении схем с антрациклинами (CAF, AC) у 26 больных объективный эффект в мозге (полные и частичные регрессии) зарегистрирован  у 16 (62%) пациенток (ранее нелеченые больные). Медиана выживаемости больных составила 12 месяцев. В группе пациентов, получавших монотерапию (30 человек), капецитабин назначался  в дозе 2000 мг/м2/сутки внутрь с 1 по 14 дни, каждые 3 недели.  Частичный эффект в головном мозге зарегистрирован  у 9 пациенток (30%). Медиана выживаемости составила 15,1 месяца. В группе комбинированной  терапии (капецитабин + лучевая терапия) из 30 пациентов полный эффект в головном мозге зарегистрирован у 4 пациенток (13%), частичный эффект — у 18 (60%). Медиана выживаемости составила 22 месяца. Проводилось исследование  по изучению эффективности химиотерапии по схеме гемцитабин + цисплатин у 30 больных раком молочной железы с метастазами в головном мозге,  ранее  получавших I–III линии химиотерапии  и лучевую терапию на область головного мозга. В 4 случаях (13,3%) достигнута полная регрессия  метастазов в головном мозге. У 12 больных (40,0%) достигнута частичная регрессия  метастазов в головном мозге. Медиана общей выживаемости составила 10 мес. 23 больным раком молочной железы с гиперэкспрессией Her-2/neu и c метастатическим поражением головного мозга проводилась терапия по схеме капецитабин + лапатиниб.  В 2 случаях (8,7%) достигнута полная регрессия  в головном мозге, в 9 случаях (39,1%) — частичная регрессия, в 10 случаях (43,5%) — стабилизация болезни. Медиана общей выживаемости составила 16 месяцев. 9 больным раком молочной железы с гиперэкспрессией Her-2/neu и c метастатическим поражением головного мозга проводилась терапия по схеме капецитабин + трастузумаб.  В 2 случаях (22,2%) зарегистрирована  полная регрессия  метастазов в головном мозге, в 4 случаях (44,4%) — частичная регрессия,  в 2 случаях (22,2%) — стабилизация. Медиана общей выживаемости составила 15,5 месяцев.Таким образом,  результаты проведенных исследований показали высокую эффективность лекарственной терапии в лечении больных раком молочной железы с метастазами в головном мозге

ИНДИВИДУАЛИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ЦЕРЕБРАЛЬНЫМИ МЕТАСТАЗАМИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ. ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ШКАЛА TUNS

Improvement in the diagnosis and treatment of cancer patients, increase in frequency of prevalence and detection of metastatic lesions of the brain make the choice of treatment timely and important. The article presents data on the current prognostic scales for patients with cerebral metastases of solid tumors and the analysis of their features. The features of choice of tactics and strategy of treatment of patients with cerebral metastases of solid tumors depending on various prognostic factors are described. The original version of the rating scale for determining treatment options for patients with metastatic brain lesions is proposed. We suggest to consider oncological, neurological (neurosurgical), somatic (functional) groups of factors to choose the tactics of treatment of patients with brain metastases.Совершенствование диагностики и лечения онкологических пациентов, рост частоты распространенности и выявляемости метастатического поражения головного мозга делают вопрос выбора лечения своевременным и важным. В статье приводятся данные о современных прогностических шкалах для пациентов с церебральными метастазами солидных опухолей. Проводится анализ их особенностей. Описываются особенности выбора тактики и стратегии лечения пациентов с церебральными метастазами солидных опухолей в зависимости от различных прогностических факторов. Предлагается оригинальный вариант оценочной шкалы для определения возможностей лечения пациента с метастатическим поражением головного мозга. Для выбора тактики лечения пациентов с метастазами в головной мозг предлагается учитывать группы факторов: онкологические, неврологические (нейрохирургические), соматические (функциональные)

ПЭТ/КТ с 18F-ФЭТ в дифференциальной диагностике рецидивов и постлучевых изменений при метастатическом поражении головного мозга

Summary. Evaluation of the potential of PET/CT with 18F-FET in differential diagnosis recurrence from post-radiation changes in patients with metastatic brain lesions after stereotactic radiosurgery.Materials and methods. The study included results of PET/CT with 18F-FET and MRI studies of 23 patients with brain metastases of primary tumors different localization after Gamma knife. Number of lesions in which was measured quantitative indicators were 48. All patients underwent three-phase PET/CT with 18F-FET and at least two dynamic MRI. PET/CT was performed in three stages: the first immediately after administration of 18F-FET, the second and third in 10 and 40 min after administration respectively. The data were evaluated visually with calculation of maxSUV1,2,3 and TBR1,2,3 respectively to the three phases of the studies. Results. Accumulation of 18F-FET in the pathological lesions in the majority of cases (98%) were characterized by higher values of maxSUV1,2,3 relatively to the unaffected substance of the brain and only in one case the accumulation did not exceed background. The average values of the TBR1,2,3 were higher in the recurrence of metastases than in mixed and radiation necrosis changes. Determined the significance of the first stage of the scan with calculation TBR1 – values in the recurrence were higher than 2.0, than mixed changes and necrosis values that were below 2.0. Additional information gives graphical analysis of dynamics of TBR1,2,3, which also allows to differentiate mixed changes and postradiation necrosis by the vector curve.Conclusion. Comprehensive analysis of TBR1 values and curve type are more accurate criteria than single analysis maxSUV1,2,3 in the pathological area. In case of recurrence it is possible to determine the most active site, which plays an important role in planning for repeated radiosurgery. Identification of the mixed nature of changes have a predictive character and, in most cases, involve dynamic control.Цель исследования: оценка возможностей ПЭТ/КТ с 18F-ФЭТ в дифференциальной диагностике рецидивов от постлучевых изменений у больных с метастатическим поражением головного мозга после стереотаксической радиохирургии (СРХ).Материал и методы. В исследование были включены результаты ПЭТ/КТ с 18F-ФЭТ и МРТ-исследований 23 пациентов с метастазами в головном мозге опухолей различной первичной локализации после проведенной СРХ на аппарате Гамма-нож. Количество патологических очагов, в которых были измерены количественные показатели, составило 48. Всем пациентам была выполнена трехэтапная ПЭТ/КТ с 18F-ФЭТ и минимум два МР-исследования в динамике. ПЭТ/КТ была выполнена в три этапа: первый – сразу после внутривенного введения 18F-ФЭТ, второй и третий этапы через 10 и 40 мин от момента введения соответственно. Данные оценивались визуально и с подсчетом показателей maxSUV1,2,3 и TBR1,2,3 соответственно трем этапам.Результаты. Накопление РФП в патологических очагах в подавляющем большинстве случаев (98%) характеризовалось более высокими значениями maxSUV1,2,3 относительно непораженного вещества головного мозга и только в одном случае накопление не превышало фоновое. Средние значения TBR1,2,3 были выше при рецидивах метастазов, чем при изменениях смешанного характера и лучевом некрозе. Определена значимость первого этапа сканирования с вычислением TBR1 – при рецидиве значения превышали 2,0, при смешанных изменениях и некрозе значения были ниже 2,0. Дополнительную информацию дает графический анализ динамики TBR1,2,3, который также позволяет дифференцировать смешанные изменения и постлучевой некроз по вектору кривой.Заключение. Комплексный анализ значения TBR1 и типа кривой является более точным критерием, чем одиночный анализ maxSUV1,2,3 в патологическом участке. В случае выявления рецидива возможно определение наиболее активного участка, что играет важную роль при планировании проведения повторной СРХ. Выявление смешанного характера изменений имеет прогностический характер и в большинстве случаев подразумевает динамический контроль