Levilimab clinical efficacy for interleukin-6 receptor inhibition in COVID-19 and its potential for treating cytokine release syndrome of other aetiologies

The COVID-19 mortality is associated with an increase in interleukin-6 (IL-6) levels. Levilimab is an anti–IL-6 receptor antibody with proven clinical efficacy in patients with severe COVID-19.The aim of the study was to assess the association of COVID-19 severity and levilimab effectiveness with IL-6 levels and to explore the potential for using levilimab in other conditions accompanied by cytokine release syndrome.Materials and methods: the subgroup analysis was based on the data of COVID patients with known baseline IL-6 levels from the CORONA clinical study. Subgroups were formed according to baseline IL-6 levels: ≤5 pg/mL (normal) and >5 pg/mL (elevated). The subgroup analysis included descriptive statistics of the patients and time courses of their clinical and laboratory findings (at screening, on the day of investigational product administration, and further until day 14). In order to compare the percentages of patients who had required rescue therapy, the authors used Fisher's exact test.Results: the subgroup analysis included 91 patients (47 from the levilimab group and 44 from the placebo group). At baseline, the authors observed elevated levels of IL-6 in 31/47 (66%) subjects in the levilimab group and 29/44 (48.4%) subjects in the placebo group. The subjects with elevated IL-6 demonstrated more pronounced clinical signs of pneumonia and abnormalities in inflammatory markers. Elevated baseline IL-6 levels were associated with the need for rescue therapy (OR=3.714; 95% CI: 1.317–9.747; p=0.0183); this association was stronger in the placebo group (OR=8.889; 95% CI: 2.098–33.31; p=0.0036). Also, the placebo group showed long-term abnormalities in the clinical and laboratory findings.Conclusions: IL-6 is one of the key elements in the pathogenesis of cytokine release syndrome related to COVID-19 and other conditions. Elevated IL-6 levels are associated with the severity of COVID-19. Inhibition of IL-6 receptors by levilimab leads to clinical improvement in patients with severe COVID-19, suggesting the effectiveness of levilimab in pathogenesis-oriented therapy for cytokine release syndrome of other aetiologies

ИНТЕРФЕРОН-γ: БИОЛОГИЧЕСКАЯ ФУНКЦИЯ И ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ КЛЕТОЧНОГО ИММУННОГО ОТВЕТА

Cellular immune response plays a central role in control of intracellular pathogens like viruses, some bacteria and parasites. Evaluation of presence, specificity and strength of cellular immune response can be done by investigation of reaction of immune cells to specific stimulus, like antigen. The major cellular reactions to antigen stimulation are production of cytokines, proliferation and cytotoxicity. This review is focused on interferon-gamma as one of the central Th1 cytokines: its biology, immunological role and application as marker of cellular immune response.Клеточный иммунный ответ играет важную роль в борьбе с внутриклеточными патогенами, такими как вирусы, некоторые бактерии и паразиты. Оценить наличие, специфичность и напряженность клеточного ответа можно путем исследования реакции клеток иммунной системы на специфические раздражители, такие как антиген. К основным реакциям на антиген-стимуляцию относятся продукция цитокинов, пролиферация и цитотоксичность. В данном обзоре рассмотрен интерферон-гамма как один из центральных Тх1 цитокинов: его биология, иммунологическая роль и использование в качестве маркера клеточного иммунного ответа

Клиническая эффективность ингибирования рецептора интерлейкина-6 при COVID-19 левилимабом и перспективы его применения при синдроме высвобождения цитокинов другой этиологии

The COVID-19 mortality is associated with an increase in interleukin-6 (IL-6) levels. Levilimab is an anti–IL-6 receptor antibody with proven clinical efficacy in patients with severe COVID-19.The aim of the study was to assess the association of COVID-19 severity and levilimab effectiveness with IL-6 levels and to explore the potential for using levilimab in other conditions accompanied by cytokine release syndrome.Materials and methods: the subgroup analysis was based on the data of COVID patients with known baseline IL-6 levels from the CORONA clinical study. Subgroups were formed according to baseline IL-6 levels: ≤5 pg/mL (normal) and >5 pg/mL (elevated). The subgroup analysis included descriptive statistics of the patients and time courses of their clinical and laboratory findings (at screening, on the day of investigational product administration, and further until day 14). In order to compare the percentages of patients who had required rescue therapy, the authors used Fisher's exact test.Results: the subgroup analysis included 91 patients (47 from the levilimab group and 44 from the placebo group). At baseline, the authors observed elevated levels of IL-6 in 31/47 (66%) subjects in the levilimab group and 29/44 (48.4%) subjects in the placebo group. The subjects with elevated IL-6 demonstrated more pronounced clinical signs of pneumonia and abnormalities in inflammatory markers. Elevated baseline IL-6 levels were associated with the need for rescue therapy (OR=3.714; 95% CI: 1.317–9.747; p=0.0183); this association was stronger in the placebo group (OR=8.889; 95% CI: 2.098–33.31; p=0.0036). Also, the placebo group showed long-term abnormalities in the clinical and laboratory findings.Conclusions: IL-6 is one of the key elements in the pathogenesis of cytokine release syndrome related to COVID-19 and other conditions. Elevated IL-6 levels are associated with the severity of COVID-19. Inhibition of IL-6 receptors by levilimab leads to clinical improvement in patients with severe COVID-19, suggesting the effectiveness of levilimab in pathogenesis-oriented therapy for cytokine release syndrome of other aetiologies.Смертность при COVID-19 ассоциирована с повышением уровня интерлейкина-6 (ИЛ-6). Левилимаб – моноклональное антитело к рецептору ИЛ-6 с доказанной клинической эффективностью у пациентов с тяжелым течением COVID-19.Цель работы: уточнить ассоциацию тяжести клинических проявлений COVID-19 и эффективности левилимаба с уровнем ИЛ-6 и определить возможность применения левилимаба при других состояниях, сопровождающихся синдромом высвобождения цитокинов.Материалы и методы: для подгруппового анализа использованы данные пациентов с COVID-19, участников клинического исследования CORONA, у которых был определен исходный уровень ИЛ-6. Подгруппы были сформированы на основании исходных значений уровня ИЛ-6: ≤5 пг/мл (нормальный уровень) и >5 пг/мл (повышенный уровень). Подгрупповой анализ включал описательную статистику и динамику клинико-лабораторных параметров пациентов изучаемых подгрупп на этапе скрининга, в день введения исследуемого препарата и далее до 14 суток. Сравнение долей пациентов, которым потребовалось назначения терапии спасения, было выполнено точным тестом Фишера.Результаты: в анализ включили 91 пациента (47 из группы пациентов, получивших левилимаб, и 44 из группы пациентов, получивших плацебо). Исходно повышенный уровень ИЛ-6 наблюдался у 31 (66%) из 47 в группе пациентов, получивших левилимаб, и 29 (48,4%) из 44 в группе пациентов, получивших плацебо. У пациентов с высоким уровнем ИЛ-6 наблюдались более выраженные клинические проявления пневмонии и отклонения показателей маркеров воспаления. Высокий уровень ИЛ-6 был ассоциирован с необходимостью назначения терапии спасения (ОШ=3,714; 95% ДИ 1,317–9,747; p=0,0183), в большей степени в группе пациентов, получивших плацебо (ОШ=8,889; 95% ДИ 2,098–33,31; p=0,0036), в которой также наблюдались длительно сохраняющиеся отклонения клинико-лабораторных параметров.Выводы: ИЛ-6 является одним из важнейших элементов патогенеза синдрома высвобождения цитокинов при COVID-19 и других состояниях. Повышенный уровень ИЛ-6 ассоциирован с более тяжелым течением COVID-19. Ингибирование рецепторов ИЛ-6 левилимабом приводит к клиническому улучшению у пациентов с тяжелым течением COVID-19, что позволяет предположить эффективность левилимаба в качестве патогенетической терапии синдрома высвобождения цитокинов различной этиологии

Эффективность и безопасность левилимаба в сочетании с метотрексатом при лечении пациентов с активным ревматоидным артритом, устойчивым к монотерапии метотрексатом (двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование III фазы, SOLAR)

Levilimab is anti-interleukin-6 receptor (IL6R) monoclonal antibody. The article presents data obtained during 24 weeks of the SOLAR phase III study.Objective: to confirm efficacy and safety of levilimab in combination with methotrexate (MTX) in patients with methotrexate resistant active rheumatoid arthritis (RA).Patients and methods. 154 adult patients, aged ≥18 years with the diagnosis of RA (ACR/EULAR 2010) and confirmed disease activity at screening despite treatment with MTX for at least 12 weeks (in a stable dose 15-25 mg/week). Patients were randomized 2:1 in levilimab (162 mg once a week, subcutaneously) + MTX (n=102) or placebo + MTX (n=52) group.The hypothesis of superiority of levilimab over placebo was tested for two co-primary efficacy endpoints: proportion of subjects who achieved ACR20 at week 12 and proportion of subjects who achieved low disease activity (LDA) of RA (DAS28-CRP <3.2) at week 24. Safety was assessed through monitoring of adverse events (AEs).Results and discussion. Seventy (68.6%) subjects who received levilimab and 20 (38.5%) who received placebo achieved ACR20 response at week 12. Fifty three (52%) subjects who received levilimab and 3 (5,8%) subjects who received placebo achieved LDA at week 24. The most common adverse events (reported in ≥5% of subjects) in levilimab and placebo arms, respectively were (by decreasing frequency): blood c holesterol increase (24% vs 12%), alanine aminotransferase elevation (11% vs 8%), lymphocyte count decrease (9% vs 8%), blood total bilirubin increase (11% vs 0%), blood triglycerides increase (10% vs 2%), aspartate aminotransferase elevation (7% vs 4%), positive interferon-gamma release assay (IGRA) with M.tuberculosis antigen blood test (5% vs 6%), absolute neutrophil count decrease (8% vs 0%). No deaths were occurred.Conclusion. The study confirmed superior efficacy of levilimab + MTX over placebo + MTX in subjects with MTX resistant active RA. Levilimab showed favorable safety profile and low immunogenicity. No new important safety risks were detected.Левилимаб – моноклональное антитело к рецептору интерлейкина 6. В статье приведены данные, полученные в ходе 24 нед исследования III фазы SOLAR.Цель исследования – подтвердить эффективность и безопасность левилимаба в комбинации с метотрексатом (МТ) у пациентов с активным ревматоидным артритом (РА), устойчивым к монотерапии МТ.Пациенты и методы. Рандомизировано 154 пациента в возрасте 18 лет и старше с установленным диагнозом РА (критерии ACR/EULAR, 2010) и подтвержденной активностью заболевания, несмотря на терапию МТ (в стабильной дозе 15–25 мг/нед) в течение ≥12 нед. Рандомизация проводилась в соотношении 2:1 в группу левилимаба (162 мг, 1 раз в неделю, подкожно) в комбинации с МТ (n=102) или плацебо в комбинации с МТ (n=52).Превосходство левилимаба над плацебо было оценено по двум ко-первичным конечным точкам: доля пациентов, достигших 20% улучшения в течении РА в соответствии с ACR20 на 12-й неделе исследования; доля пациентов с низкой активностью РА (DAS28-СРБ <3,2) на 24-й неделе. Безопасность лечения левилимабом в сочетании с МТ оценивалась на основании мониторинга нежелательных явлений (НЯ).Результаты и обсуждение. На 12-й неделе терапии ACR20 достигли 70 (68,6%) и 20 (38,5%) пациентов группы левилимаба и группы плацебо соответственно. Низкая активность РА на 24-й неделе исследования выявлена у 53 (52%) пациентов, получавших левилимаб в сочетании с МТ, и у 3 (5,8%) пациентов группы плацебо. Среди наиболее частых (развившихся у ≥5% пациентов) НЯ в группах левилимаба и плацебо соответственно были зарегистрированы (в порядке убывания частоты) следующие отклонения в показателях крови: повышение уровня холестерина (24 и 12%), повышение активности аланинаминотрансферазы (11 и 8%), снижение числа лимфоцитов (9 и 8%), повышение уровня общего билирубина (11 и 0%), повышение уровня триглицеридов (10 и 2%), повышение активности аспартатаминотрансферазы (7 и 4%), положительный тест высвобождения интерферона гамма с антигеном M. tuberculosis (5 и 6%) и снижение абсолютного числа нейтрофилов (8 и 0%). Летальных исходов не было.Заключение. Результаты исследования подтвердили, что у пациентов с РА, устойчивых к монотерапии МТ, левилимаб в комбинации с МТ превосходит по эффективности плацебо с МТ. Левилимаб продемонстрировал благоприятный профиль безопасности и низкую иммуногенность. Не выявлено новых важных рисков, связанных с безопасностью

Interferon-γ: biological function and application for study of cellular immune response

Cellular immune response plays a central role in control of intracellular pathogens like viruses, some bacteria and parasites. Evaluation of presence, specificity and strength of cellular immune response can be done by investigation of reaction of immune cells to specific stimulus, like antigen. The major cellular reactions to antigen stimulation are production of cytokines, proliferation and cytotoxicity. This review is focused on interferon-gamma as one of the central Th1 cytokines: its biology, immunological role and application as marker of cellular immune response