Current Trends and Perspectives in Development of Tyrosine Kinase Inhibitors as Targeted Therapy for Cancer

점차 증가하는 암 발생율에 발 맞추어 2000년 이후 438건의 항암제가 식품의약품안전청의 허가를 받았다. 그러나 세포독성 항암제의 증가세는 정체되었고 표적항암제, 그 중에서도 티로신 키나아제 저해제에 대한 임상시험 및 연구, 개발이 증가하고 있다. 티로신 키나아제 저해제는 만성 골수성 백혈병 치료제인 imatinib의 등장이 성공적으로 이루어지면서 주목 받기 시작했다. 암세포의 발생과 증식에는 여러 유전자 및 단백질이 관여하는데, 많은 티로신 키나아제 저해제가 이러한 유전자 및 단백질을 표적으로 하여 티로신 키나아제를 억제한다. 만성 골수성 백혈병에는 Abelson 티로신 키나아제를 억제하는 imatinib을 비롯하여 제2세대 약물인 dasatinib과 nilotinib이 개발되었고, 제3세대 약물인 bosutinib, bafetinib 등이 임상시험 중이다. 표피생성인자수용체의 티로신 키나아제 저해제로는 gefitinib과 erlotinib이 사용되고 있고, 내성 발현의 문제를 해결하기 위해 비가역적 저해제인 neratinib과 afatinib이 개발되었다. 이 외에 HER2 저해제인 lapatinib과 VEGFR 등 혈관생성 관련 인자의 저해제인 sorafenib, sunitinib, vandetanib 등이 허가를 받아 사용되고 있다. 우리나라에서는 2003년부터 총 11개 성분이 허가를 받았다. 표적항암치료를 위해 사용되는 티로신 키나아제 저해제는 약물 투여 후 돌연변이가 일어나 획득 내성이 생기는 문제가 있다. 티로신 키나아제 저해제도 다른 항암제와 마찬가지로 독성이 나타나지만, 현재까지의 자료로는 심각한 부작용은 드물고 대부분 관리가 가능한 수준이다. 또한 티로신 키나아제 저해제는 투여 중에 감수성에 변화가 생길 수 있어 치료방법을 변경하는 경우가 생길 수 있다. 앞으로 티로신 키나아제 저해제는 돌연변이의 특징이나 적합한 biomarker를 통해서 표적치료의 반응을 예측하여 선택하게 될 것이다. 또한 종양 특이적인 유전자 및 돌연변이에 대한 연구와 내성에 대한 다양한 분석을 통해 새로운 약물 요법 및 치료 표적을 도출해낼 수 있을 것이다. 현재 국내 허가 신약 중에서 radotinib을 주성분으로 하는 슈펙트?? 대한 다국적 임상시험을 진행하고 있다. 앞으로 유전체 및 전사체에 관한 분석 및 연구 방법이 발전함에 따라 환자 맞춤형 티로신 키나아제 저해제를 개발 및 선택하여 투여할 수 있게 될 것이라 사료된다.;Since 2000, 438 anti-cancer drugs have got the approval from Korea Food & Drug Administration reflecting the increasing cancer incidence rate. However, the increase rate of new cytotoxic anticancer drugs has slowed while the clinical studies, researches and developments of targeted therapy, especially tyrosine kinase inhibitors (TKI), have been increasing. The huge success of imatinib for chronic myeloid leukemia (CML) drew attention to small molecule TKI. Various TKIs inhibit tyrosine kinase targeting the oncogenes and proteins related to the proliferation of cancer cells. Dasatinib and nilotinib, the second generation drug, as well as imatinib, which inhibit Abelson tyrosine kinase for CML were developed, and the third generation inhibitors such as bosutinib and bafetinib are in the clinical trial. Gefitinib and erlotinib are used as TKIs for epidermal growth factor receptor and irreversible inhibitors such as neratinib and afatinib were developed to overcome resistance. Besides, lapatinib, a human epidermal growth factor receptor 2 inhibitor, and inhibitors against angiogenesis factors like sorafenib, sunitinib, and vandetanib were approved. Total 11 new drugs have been approved in Korea since 2003. Acquired resistance of TKIs for targeted therapy develops from the mutation after administration. The toxicities of TKI are generally manageable with rare serious adverse events. Moreover, changes in the sensitivity to TKI during administration can be the rationale for other therapies. The characteristics of mutation or appropriate biomarkers will help to foresee the responses to targeted therapy and to select the most suitable TKI. In addition, new targets and therapies will be identifies through not only studies on tumor-specific oncogene and mutation but also various analyses of resistance. Multinational clinical trials for Supect?? (radotinib), a new drug approved in Korea, are ongoing. In the future, tailored TKIs are likely to be developed and selected for each patient with the advances in the analysis and assay of genome or transcriptomes.I. 서 론 1 II. 연구 목적 4 III. 연구 방법 5 A. TKI 개발의 역사 및 현황 5 B. TKI 개발의 한계 및 전망 6 IV. 연구 결과 7 A. TKI 개발의 역사 및 현황 7 B. TKI 개발의 한계 및 전망 20 V. 고찰 및 결론 29 참고문헌 32 ABSTRACT 4

A Study on Correlation between Type and Status of Lifetime occupation and Depression in the Korean Elderly : 「National Survey on the Welfare and Living Conditions of the Elderly (2020)」 by Ministry of Health and Welfare

평균 수명이 연장되고 한국 사회의 급격한 인구 고령화로 인하여 노인 인구의 증가와 함께 노인의 역할 상실, 수입 감소, 건강 악화, 사회적 부양 및 보호 등 사회적인 문제들이 부각되기 시작하였다. 노인의 직업과 우울의 관련성에 대한 연구들이 많이 이루어졌으나, 노인의 삶에 전반적으로 영향을 줄 수 있는 최장기 직업이 아닌 현재 직업을 반영하였거나, 직업의 유형과 그 유형에 따른 지위를 재분류하여 우울과의 관련성을 비교 분석하였을 뿐 종사상 지위의 특수성까지 반영하지 못하였고, 정신 건강에 영향을 미칠 수 있는 노인의 인구사회적 요인, 건강행태요인, 건강상태 및 기능요인, 사회적 지지 및 환경요인을 모두 보정하여 분석을 시행한 연구는 미흡하였다. 따라서 본 연구는 노인의 이러한 다양한 특성을 반영하여 최장기 직업의 직종과 종사상 지위에 따른 우울과의 관련성을 밝히고자 한다. 또한 선행연구에서 사회적 요인과 우울증의 관계나 그 효과가 성별마다 차이가 있다는 결과를 토대로 하여, 성별을 나누어 분석하고, 장기화된 노년기의 삶을 세부적으로 이해하기 위해 후기 노인에 있어서 최장기 직종과 종사상 지위에 따른 우울과의 관계를 추가적으로 살펴보고자 한다. 본 연구는 우리나라 65세 이상 남녀 노인을 대상으로 진행된 노인실태조사(2020) 원시 자료를 이용하여, 노인의 최장기 직업의 직종 및 종사상 지위와 우울과의 관련성을 분석하기 위해 실행되었으며, 65세 이상 노인 전체 대상자 10,097명 중 결측치 등을 제외하여 최종적으로 9,536명에 대해 분석하였다. 통계 분석은 SAS version 9.4를 사용하였으며, 기술 분석 및 Survey특성을 반영한Rao-Scott Chi-square test, logistic regression분석방법을 시행하였다. 회귀모형은 다른 변수를 보정하지 않은「1단계 모형」, 인구사회적, 사회적 지지 및 환경요인 변수를 보정한 「2단계 모형」과, 「2단계 모형」에 건강행태적, 건강상태 및 기능적 요인을 보정한 「3단계 모형」으로 각각 구성하였다. 연구결과 먼저 전체 연구 대상자 9.536명 중 현재 우울을 경험한 대상자는 남성노인 10.5%, 여성노인 14.3%로 성별의 차이를 보였다. 인구사회적 요인, 건강행태요인, 건강상태 및 기능요인, 사회적 지지 및 환경요인을 모두 통제한 「3단계 모형」 결과, 남성 노인의 경우 노인의 최장기 직업의 직종 및 종사상 지위에서 블루칼라이면서 비상용군을 기준으로 우울 경험의 오즈비는, 핑크칼라(‘서비스 종사자, 판매 종사자’를 말함. 이하 같다)이면서 상용군에서 0.48(95%CI=0.24-0.97)로 낮았으나, 여성 노인의 경우 우울과 유의한 관련이 없었다. 이러한 결과는 후기 노인의 경우, 남성에서 블루칼라이면서 비상용군을 기준으로 핑크칼라이면서 상용군에서 우울 경험의 오즈비가 0.37(95%CI 1.42-0.98)로 우울이 더 낮았고, 여자의 경우, 우울과 유의한 관련이 없었던 결과와 비슷하다. 그 밖에 남녀 노인 모두 친구 및 지역사회 관계 만족도, 음주, 영양 관리, 총 만성질환 개수, 수단적 일상생활수행능력(IADL), 주관적 건강상태가 우울과 관련성이 있었고, 남성 노인은 현재경제활동상태, 소득, 규칙적 운동 유무, 비만도(BMI)에서, 여성 노인은 미충족 의료경험, 자녀관계 만족도, 여가활동 참여 유무, 경로당 및 노인복지관 참여 유무가 우울과 관련이 있었다. 이제, 본 연구는 우리나라 노인인구 전체를 대표할 수 있는 65세 이상의 노인인구집단을 대상으로, 인구사회적 요인, 사회적 지지 및 사회환경요인, 건강행태 요인, 건강상태 및 기능요인의 변수를 보정한 상태에서 성별의 차이를 고려하여 비교·분석하였고, 장기화된 노년기의 삶을 보다 잘 이해하기 위하여 전체노인과 75세 이상의 후기 노인을 대상으로 분석 비교함으로써 노인의 최장기 직업의 직종과 종사상 지위와 우울의 관련성을 분석한 연구라는 점에서 의의가 있다. 본 연구 결과를 통해 남성과 여성에서 우울에 영향을 미치는 최장기 직업의 직종이나 종사상 지위 간의 차이가 있음을 알 수 있었기에 향후 남녀 노인 최장기 직업의 직종 및 종사상 지위의 차이를 고려한 우울증 관리 및 증진을 위한 프로그램 개발과 활성화, 법적, 사회적 제도 마련과 사회적 정책의 개선, 사회적 지지 자원 개발의 기초적인 자료로 쓰이기를 기대한다. 끝으로 전체 노인에 비해 후기 노인에서 우울이 크게 증가하였고, 후기 노인에서도 최장기 직업의 직종 및 종사상 지위와 우울과의 관련이 있었으므로 노인 연령을 단계별(전기 노인, 후기 노인 등)로 구분하고, 법적·제도적으로 보호하는 등(정년 연장, 정규직 전환 등), 노인의 경제활동과 관련된 사회적 문제와 이에 따른 우울을 장기적으로 예방하고 나아가 보건의료비용을 줄일 수 있는 효과적인 노인 보호를 위한 법적·제도적 정비가 필요하다고 판단된다. 그리하여 노인의 삶의 질 향상과 급격히 증가하고 있는 노인 의료복지비용의 효율적 운영에 기여할 수 있기를 기대한다. average life expectancy and the rapid population aging in Korean society, new societal issues have surfaced amid the rise in the aging population including role loss, declined income, health crisis, and social support. There have been studies conducted on analyzing the correlation between the employment of elders (over the age of 65) with depression, but most of them have confined their areas of investigation to narrower parameters; they often reflected the current occupation of the elders instead of the lifetime occupation that influenced the entire career, and reclassified the occupational type and status to analyze their correlation with depression, rather than emphasizing the specificity of the occupational status. Moreover, the social-demographic factor, health behavior factor, health status and functional factor, and social support and environmental factor that could affect mental health are less well recognized in the precedent studies. In this regard, this study was aimed to verify the correlation between the type and the status of lifetime occupation of elders with depression by reflecting the factors mentioned above. Based on the analysis of the precedent studies that differentiated the correlation and its effects on social factors and depression by gender, it has also analyzed the data by gender. In addition, the study examined the association with the type and status of lifetime occupation and depression to thoroughly interpret the lifestyle of old-old (over the age of 75). This study was primarily conducted to analyze the correlation between the type and status of lifetime occupation of elders with depression by using raw data from the National Survey on the Welfare and Living Conditions of the Elderly (2020) by Ministry of Health and Welfare, which was collected on the men and women over the age of 65. Adjusting the missing value from 10,097 people, data for 9,536 were included within this study. SAS version 9.4 was used for statistical analysis, and the Rao-Scott chi-square test with logistic regression were implemented for technical analysis to reflect the characteristics of the Survey. The regression model consists of three models: Model 1 without adjusted variables, Model 2, a Model 1 with socio-demographic factor, social support factor, and environmental factor as adjusted variables, and Model 3, a Model 2 with health behavior factor, health status and functional factor as adjusted variables. The findings suggest that 10.5% of male and 14.3% of female elderly respondents have experienced depression, which is associated with gender difference. Model 3’s result based on socio-demographic factor, health behavior factor, health status and functional elders instead of the lifetime occupation that influenced the entire career, and reclassified the occupational type and status to analyze their correlation with depression, rather than emphasizing the specificity of the occupational status. Moreover, the social-demographic factor, health behavior factor, health status and functional factor, and social support and environmental factor that could affect mental health are less well recognized in the precedent studies. In this regard, this study was aimed to verify the correlation between the type and the status of lifetime occupation of elders with depression by reflecting the factors mentioned above. Based on the analysis of the precedent studies that differentiated the correlation and its effects on social factors and depression by gender, it has also analyzed the data by gender. In addition, the study examined the association with the type and status of lifetime occupation and depression to thoroughly interpret the lifestyle of old-old (over the age of 75). This study was primarily conducted to analyze the correlation between the type and status of lifetime occupation of elders with depression by using raw data from the National Survey on the Welfare and Living Conditions of the Elderly (2020) by Ministry of Health and Welfare, which was collected on the men and women over the age of 65. Adjusting the missing value from 10,097 people, data for 9,536 were included within this study. SAS version 9.4 was used for statistical analysis, and the Rao-Scott chi-square test with logistic regression were implemented for technical analysis to reflect the characteristics of the Survey. The regression model consists of three models: Model 1 without adjusted variables, Model 2, a Model 1 with socio-demographic factor, social support factor, and environmental factor as adjusted variables, and Model 3, a Model 2 with health behavior factor, health status and functional factor as adjusted variables. The findings suggest that 10.5% of male and 14.3% of female elderly respondents have experienced depression, which is associated with gender difference. Model 3’s result based on socio-demographic factor, health behavior factor, health status and functional factor, social support and environmental factor as adjusted variables associated the type and status of lifetime occupation of the respondents with depression. For the elders, the odds ratio of depressive experiences of the male on pink-collar occupations as a regular group was lower than the blue-collar occupations as an irregular group by 0.48 (95%CI = 0.24 – 0.97). However, there were no statistical associations with the female. For old-old, the odds ratio of depressive experiences of the male on the pink-collar occupations as a regular group was also lower than the blue-collar occupations as an irregular group by 0.37 (95%CI = 1.42 – 0.98). Again, there were no statistical associations with the female. Therefore, the result showed there is a tendency between the two groups in terms of correlation between the type and status of lifetime occupation with depression. For other variables, both elderly male and female (i.e., relationship satisfaction with friends and community, drinking, nutritive control, the number of chronic diseases, instrumental activities of daily living (IADL), and perceived health status) are associated with depression. In general, the depression of elderly male was related with current economic activity status, income, regular physical exercise, and obesity status (BMI), while the depression of elderly female was related with unmet medical needs (UMN), relationship satisfaction with children, regular leisure activity, and senior citizens’ center and senior welfare center. This study targeted the population over 65 as a sample to represent the total aging population in Korea. It mainly analyzed the relationship between adjusted variables (i.e., socio-demographic factor, social support and environment factor, health behavior factor, health status and function factor) with gender difference. This study is noteworthy because it focused on the comparison analysis of the elderly population and old-old population to discover the correlation between the type and status of lifetime occupation with depression, while taking account of the changing lifestyle of the aging population. This study identified the gender difference by analyzing the type and status of occupation of elders with depression. It is expected that this will be used as basic data to develop and revitalize social programs, improve social ,legal systems and policies, and secure resources for social supports in consideration of managing depressions for the elderly population in the future. In addition, this study showed a correlation between the type and status of lifetime occupation for old-old with depression, which proved a rapid increase in the depression of old-old than elders. In this regard, both legal and institutional reforms (i.e., extension in retirement age, transition to regular employment, etc.) and stepped approaches (i.e., young-old, old-old, etc.) are required to minimize the social costs and protect the elderly population in long term. As result, it is expected to contribute to improving the quality of life, and efficiently managing the rapidly increased medical and welfare expenses of the elderly population.open석