Efficacy and Adverse Effects of Nab-Paclitaxel Compared with Solvent-based Taxanes in Metastatic Breast Cancer: Systematic review and Meta-analysis

Efficacy and Adverse Effects of Nab-Paclitaxel Compared with Solvent-based Taxanes in Metastatic Breast Cancer: Systematic Review and Meta-Analysis Lee, Hwa Ryeon The Graduate School of Converging Clinical & Public Health Ewha Womans University Background: It is still unclear whether Nab-paclitaxel might offer any benefits against traditional Solvent-based taxanes(Sb-paclitaxel and Docetaxel). We therefore performed a meta-analysis of randomized controlled trials(RCTs) that compared Nab-paclitaxel and Solvent-based taxanes with the patients of metastatic breast cancer(MBC). Methods: For this meta-analysis, a literature search was performed to identify articles that compared Nab-paclitaxel chemotherapy and Solvent-based taxane chemotherapy for MBC. Literature search, data extraction, assessment of methodological quality of the included articles were done by 2 independent person. Statistical analysis were done using RevMan software v.5.3. Primary end points were objective response rate(ORR), disease control rate(DCR), progression-free survival(PFS) and overall survival (OS). Secondary end points were various adverse toxicities(both ≥Grade 3 and All Grades), plus dose discontinuation event. Results: Among 1,902 articles from [PubMed, Medline, Cochrane, Web of Science and Clinicalkey] database, 6 RCTs were finally identified as eligible for this meta-analysis(actually 5, since two RCTs were incorporated into one, makes a full set of data) with n=1,551 patients. Nab-paclitaxel showed significant benefits on ORR(OR=1.41, 95% CI=1.14-1.75, p=0.001) and DCR(OR=1.37, 95% CI=1.01-1.86, p=0.05). However ≥Grade 3 sensory neuropathy was more prominent for Nab-paclitaxel arms(OR=2.12, 95% CI=1.54-2.91, p<.001), which is also true in fatigue(OR=1.55, 95% CI=1.00-2.42, p=0.05). We also analyzed the “dose discontinuation” events from adverse toxicities between the two arms, but the result showed no benefit of Nab-paclitaxel(OR=1.43, 95% CI=1.10-1.87, p=0.009) Conclusion: This meta-analysis showed the beneficial effects of both Nab-paclitaxel and Solvent-based taxanes in the patients with MBC. So, the traditional Solvent-based taxanes and newer agent Nab- paclitaxel could be used in the treatment of patients with MBC.;연구배경: Nab-파클리탁셀은 용매(solvent) 대신 인체 친화적인 알부민 (albumin)을 사용하는 새로운 파클리탁셀로서, 전통적인 용매기반 탁세인(Sb파클리탁셀, 도세탁셀)이 안고 있는 문제점들을 해결하여 전이성 유방암 환자의 항암 치료에 획기적인 공헌을 할 수 있을 것으로 기대되었다. 그러나 Nab-파클 리탁셀이 전통적인 용매기반 탁세인에 비하여 유효성(efficacy)이 더 높고 유해 반응(adverse events)이 더 적은 우월한 항암 화학요법제인지에 대해서는 아직 논란이 진행 중이다. 연구방법: 메타분석을 위하여 PubMed, Medline, Cochrane Library, Web of Science, Clinicalkey에 대한 데이터베이스 검색 및 수작업 검색을 수행하 였고, 총 1,902개 문헌 가운데 전이성 유방암 환자를 대상으로 Nab-파클리탁셀 과 전통적인 용매기반 탁세인의 치료 유효성을 비교한 무작위배정 비교임상시험 (randomized controlled trials; RCTs) 6개 문헌을 최종 선정하였다. 마지막 문헌검색은 2018년 5월 둘째 주에 이루어졌다. 6개 문헌 중 2개는 동일 저자의 동일 환자 군에 대한 연구로서 둘이 합하여 하나의 완전한 자료세트를 구성하기 때문에, 실제로는 5개 문헌, 환자 수 1,551명(Nab-파클리탁셀 군 772명, 용매 기반 탁세인 군 779명)의 자료를 메타분석에 사용하였다. 통합 효과크기의 추정 에는 메타분석에 포함된 문헌 수가 매우 적은 점을 반영하기 위하여 모두 고정 효과모형(fixed effects model)을 적용하였고, 개별 효과크기에 대한 가중치를 부여함에 있어서는 역분산(inverse variance) 추정법을 적용하였다. 분석결과: 주요 관심변수(primary end points)는 전반적 반응률(ORR), 질병 통제율(DCR), 증상악화 없는 생존기간(PFS), 전반적 생존기간(OS) 등 4개 유효 성 변수였다. Nab-파클리탁셀은 용매기반 탁세인에 비하여 ORR을 유의하게 더 높여주고(5개 문헌, n=1,551, OR=1.41, 95% CI=1.14-1.75, p=0.001), DCR도 유의하게 더 높여주는 것으로 나타났다(4개 문헌, n=1,097, OR=1.37, 95% CI=1.01-1.86, p=0.05). 그러나 PFS와 OS는 두 군 간에 유의한 차이가 발견되 지 않았다. 2차 관심변수(secondary end points)는 유해반응이었다. Nab-파클리탁셀 은 Grade 3 이상의 sensory neuropathy(18% vs 9%)와 fatigue(9% vs 7%) 를 유의하게 더 많이 발생시키는 것으로 나타났고, Grade 3 이상의 유해반응으 로 인한 투여중단 사례도 유의하게 더 많이 발생시키는(25% vs 20%) 것으로 나타났다(5개 문헌, n=1,541, OR=1.43, 95% CI=1.10-1.87, p=0.009). Grade 1,2를 포함한 모든 Grade의 유해반응의 경우, Nab-파클리탁셀은 neutropenia 를 유의하게 덜 발생시키나(OR=0.72, p=0.04), sensory neuropathy는 유의하 게 더 많이 발생시키는 것으로 나타났다(OR=1.57, p<.001). 결론: 주요 관심변수(유효성) 관점에서는 Nab-파클리탁셀이 용매기반 탁세인 보다 우월하고, 2차 관심변수(유해반응) 관점에서는 용매기반 탁세인도 Nab-파 클리탁셀보다 우월하다. 전이성 유방암 환자의 치료에 이 중 어느 항암제를 사 용하는 것이 좋은지를 판단하기 위해서는 앞으로 좀 더 많은 증거들이 축적되어 야 한다고 본다.Ⅰ. 서 론 1 A. 연구 배경 1 B. 연구 목적 8 Ⅱ. 연구 방법 10 A. 문헌 검색 10 1. 검색 전략 10 2. 포함 및 배제 기준 11 B. 문헌 선정과 자료 추출 12 1. 문헌 선정 12 2. 자료 추출과 코딩 12 C. 포함된 문헌의 질 평가 13 D. 개별 효과크기 계산 15 E. 개별 효과크기의 이질성 여부와 통합 효과크기 추정 16 F. 하위집단 분석 18 G. 출판 비뚤림의 평가 18 H. 통계분석 19 I. 생명윤리심의위원회 심의 20 Ⅲ. 결 과 21 A. 포함된 문헌과 방법론적 질(비뚤림위험) 평가 21 B. 메타분석에 포함된 개별 문헌의 특성 26 1. 유효성 자료 31 2. 유해반응 자료 35 C. 메타분석 40 1. 유효성 변수에 대한 메타분석 결과 40 2. 유해반응 변수에 대한 메타분석 결과 54 Ⅳ. 논 의 69 Ⅴ. 결 론 74 참고문헌 75 ABSTRACT 82 감사의 말씀 8

생체광전지 시스템 구현을 위한 미세유체채널이 임프린팅 된 셀룰로오스 나노섬유/알지네이트 하이드로젤

학위논문(박사) -- 서울대학교대학원 : 농업생명과학대학 바이오시스템.소재학부(바이오소재공학전공), 2024. 2. 현진호.Recently, the encapsulation of living microorganisms and cells into polymer- based hydrogel matrix has been widely studied. In particular, cellulose nanofibers and alginate-based hydrogels are known as cell-friendly matrix due to their biocompatibility and porous structure. However, when a living organism is supported in a hydrogel matrix, a continuous supply of nutrients is required to maintain its viability, and the supplied nutrients penetrate the hydrogel through diffusion. Various studies have been conducted to improve the diffusion efficiency of hydrogels, and we introduced microfluidic channels into hydrogels through 3D printing and imprinting methods. The imprinted channel prevents the drying of the hydrogel and increases the connection between the photosynthetic part and the transparent ITO (Indium Tin Oxide) electrode because it can supply nutrients without immersing the hydrogel in the fluid. In addition, due to the dark colors of conductive polymers, CNT (Carbon Nano Tube), and graphite, it was difficult to introduce hydrogels into a biophotovoltaic (BPV) system. In this study, divalent and trivalent ion-crosslinked carboxymethylated cellulose nanofiber and alginate composite hydrogels were prepared to solve this problem. The hydrogel crosslinked with Ca2+ and Fe3+ ions showed more than 5 times higher conductivity than the hydrogel crosslinked with only Ca2+, resulting in an efficient BPV property. This reduces the distance between the cell and the anode, which was the limit in the conventional bulk BPV system and enables efficient electron transport about the hydrogel to the electrode. Here, we show that we can fabricate a BPV cell capable of continuous power generation by encapsulating C. vulgaris into the microchannel imprinted cellulose nanofiber-based hydrogel. Keywords: Cellulose Nanofiber, Biophotovoltaic System, Microfluidic Channel, 3D Printing, Photosynthesis, Ion Crosslinked Structure Student Number: 2019-20892최근, 살아있는 미생물과 세포를 폴리머 기반의 하이드로겔 매트릭스에 캡슐화 하는 연구가 활발하게 이루어지고 있다. 특히 셀룰로오스 나노섬유와 알지네이트 기반의 하이드로젤은 높은 생체 적합성 및 다공성 구조로 인해 매트릭스 소재로 각광받고 있으나, 지속적인 영양공급을 받기 어렵고, 하이드로젤 중심부에서 균일한 성장을 이루기 어렵다는 한계가 있다. 본 연구에서는 이를 해결하고자 3D 프린팅 및 임프린팅 기술을 통해 하이드로젤에 미세 유체 채널을 도입하였다. 임프린팅된 채널을 통해 하이드로젤의 건조를 방지하고, 유체에 잠기지 않고도 영양을 공급할 수 있기 때문에 이를 바탕으로 생체 광전지 시스템에 응용하였다. 생체 광전지 시스템은 미세조류인 C. vulgaris의 광합성 과정에서 방출되는 전자를 이용하며 이 과정에서 투명 anode인 ITO 로의 원활한 전자 이동을 위해 전도성의 부여가 필요하였다. 전도성 폴리머, 탄소 나노튜브 및 그라파이트 등은 어두운 색으로 인해 생체 광전지 시스템에 도입이 어려웠으며, 본 연구에서는 2가 및 3가 양이온으로 이온 가교 한 카르복시메틸 셀룰로오스 나노섬유와 알지네이트 구조체를 이용하여 전기전도성을 부여하였다. 특히, 2가 양이온과 3가 양이온을 복합적으로 가교 한 구조체를 도입하여 높은 전도성을 통해 생체 광전지 시스템에 적용할 수 있었다. 더불어 C. vulgaris를 하이드로젤에 캡슐화하고, 미세유체채널을 도입하여 지속적인 영양 제공을 통해 지속적인 발전이 가능한 생체 광전지 셀을 제작할 수 있음을 확인하였다.Abstract i List of Tables. vii List of Figures .viii Ⅰ. Introduction 1 Ⅱ. Literature Survey 4 2.1. Cellulose Nanofiber . 4 2.1.1. Fabrication of the cellulose nanofiber . 6 2.1.2. Carboxymethyl cellulose nanofiber . 6 2.2. Composite of the Cellulose nanofiber / Alginate (CNF/ALG) . 7 2.2.1. Cation crosslinked hydrogel . 8 2.2.2. Applications of the CNF/ALG hydrogel. 11 2.3. Microfluidic channels . 11 2.3.1. Fabrication method of the microfluidic channel in the hydrogel. 12 2.3.2. Direct Imprint Patterning (DIP) 14 2.3.3. Changes in fluid characteristics according to the channel shape and design . 16 2.3.4. Diffusion in the microchannel of the hydrogel 17 2.4. BPV system 17 2.4.1. C. vulgaris 18 2.4.2. C. vulgaris as a BPV system . 19 2.4.3. C. vulgaris encapsulation with the hydrogel . 22 2.5. Oxygen generator 23 Ⅲ. Materials and Methods . 24 3.1. Materials . 24 3.2. Preparation of the CNF . 24 3.3. Characterization of the CNF 25 3.3.1. Chemical composition of the CNF. 25 3.3.2. Morphology of the CNF 26 3.3.3. Transparency of the CNF 26 3.4. Preparation of the CNF/ALG hydrogel 27 3.5. Ion crosslink of the CNF/ALG hydrogel . 29 3.6. Morphological observation of the CNF/ALG hydrogel . 31 3.7. Properties of the CNF/ALG hydrogel 31 3.7.1. Transparency of the CNF/ALG 31 3.7.2. Density of the CNF/ALG 31 3.7.3. Conductivity of the CNF/ALG . 32 3.7.4. Compressive stress of the CNF/ALG 32 3.7.5. Chemical structures of the CNF/ALG 32 3.8. Fabrication of the imprinting stamps 33 3.9. Imprinting of the fluidic channel in the hydrogels 33 3.10. Fluidity of the channels 34 3.11. Culture of C. vulgaris 35 3.12. C. vulgaris containing hydrogel. 37 3.13. Measurement of chlorophyll content with hydrogel embedding C. vulgaris 37 3.14. Photosynthesis of artificial leaf 38 3.15. Microfluidic living BPV kit 39 3.16. Electrochemistry of the BPV hydrogel system . 39 Ⅳ. RESULTS AND DISCUSSION . 41 4.1. Carboxymethylated Cellulose Nanofiber 41 4.1.1. Characterization of the carboxylate group in the CNF 41 4.1.2. Morphological Observations of CNF 44 4.1.3. Transparency of CNF 44 4.2. CNF/ALG composite hydrogel . 48 4.2.1. Characterization of the CNF/ALG composite hydrogel . 48 4.2.2. Morphological analysis of the hydrogel 51 4.2.3. CNF/ALG ionotropic hydrogel crosslinked with different cations. 54 4.2.4. 7 days durability of the A1C1-Ca5Fe1 hydrogel 64 4.3. Microfluidic system 66 4.3.1. Imprinting properties by stamp design . 66 4.3.2. Imprinting properties by the different hydrogel conditions 76 4.3.3. Microfluidic flow properties . 80 4.4 C. vulgaris encapsulated photosynthesis hydrogel . 89 4.4.1 Electron emission properties of the C. vulgaris 89 4.4.3 Microfluidic photosynthesis hydrogel . 101 4.5. Application of the living hydrogel 107 4.5.1. BPV system . 107 4.5.2. Oxygen generator . 124 Ⅴ. Conclusion 128 Ⅵ. Reference . 130박