비만과 고혈압의 인과성 연구: 멘델 무작위 및 유전-환경 상호작용 분석

학위논문 (박사)-- 서울대학교 대학원 의과대학 의학과, 2017. 8. 홍윤철.Introduction: Hypertension is a risk factor for cardiovascular disease, and the burden of this disease gradually increased from 1990 and 2010. In 2014, 22% of people over the age of 18 worldwide were diagnosed with hypertension. Although previous observational studies have shown that obesity is a major risk factor for hypertension, unmeasured confounding factors or reverse causation may exist. In addition, the randomized controlled trials have had limitations because of short study periods or small numbers of subjects. Therefore, Mendelian Randomization (MR) is necessary to prove causality. Genome-wide association studies have reported that some genetic variants are related to hypertension, but genetic contributions to the development of hypertension have been reported to be low, i.e., less than 3%. It is important to reveal the candidate single nucleotide polymorphism (SNP) –obesity relationship to address this low accountability of genetic polymorphisms and identify groups with genetic susceptibility. The aim of this study was to use MR to assess the causal effect of obesity on hypertension. Second, we analyzed the gene-obesity interaction for hypertension. Methods: First, the MR analysis was performed in a well-defined community cohort study of 8832 adults (40-69 years) in Ansung and Ansan enrolled from 2001 to 2013. We used baseline hypertension and newly diagnosed hypertension during the 10-year follow-up period as the outcome variable. Genetic risk score associated with body mass index (BMI GRS) was used as the instrumental variable (IV) to measure the causal relationship between obesity and hypertension. The IV estimate of the causal odds ratio (OR) was derived using the Wald ratio estimator and then exponentiation was used to express the result as an OR. The IV estimate of the causal hazard ratio (HR) was derived using the Wald ratio estimator and then exponentiation was used to express the result as a HR. Second, in the interaction study, we used non-hypertensive subjects at baseline and for obesity variables, BMI, waist-to-hip ratio (WHR), and waist circumference (WC). We selected 3608 SNPs related to the pathway between obesity and hypertension and performed one degree-of-freedom (1df) and two degree-of-freedom (2df) tests for the interaction. Results: The odds ratios (OR) with 95% confidence intervals for hypertension in an MR study using a multivariable model adjusting for age, sex, study area, education, smoking and current alcohol consumption was 1.19 (95% confidence interval (CI): 1.17-1.21) per unit increase in body mass index. We selected 6 SNPs (P-value <1.0×10-5) associated with BMI by genome-wide screening using linear regression and created six types of genetic risk score (GRS). We demonstrated that each standard-deviation increase in BMI GRS was associated with an OR for hypertension of 1.06-1.07 (all P-values <0.05). Using BMI GRS as the IV, we found a causal relationship between BMI and hypertension (OR: 1.16-1.30, all P-values <0.05). Sensitivity analysis showed causality for baseline hypertension but not for incident hypertension. Second, in the interaction study, we found 4 significant interactions (WHR and the SNPs rs6020611 and rs754118 in PTPN1WC and rs3817588 in GCKR, and rs1864815 in ABCG5) for the development of hypertension (1df P<0.01, 2df P<2 × 10-6). We calculated GRS by summing the values of significant SNPs. The increment in the contributory proportions of BMI, WC, and WHR that explained hypertension, from the lowest to the highest weighted GRS, were 0.90%, 3.82%, and 2.65%, respectively, which were higher than the contributory proportions of GRS. Conclusions: Using Mendelian randomization, we found that obesity is causally associated with hypertension. This information will have important public health implications, supporting evidence that obesity-reduction programs will reduce the incidence of hypertension. Also, we found that certain loci of the genes significantly interacted with obesity in the development of hypertension. Our study demonstrated that genetic predispositions contribute to the development of hypertension more by the interaction with obesity than SNP effects themselves.Ⅰ. Introduction 1 1. Hypertension and Obesity worldwide and in Korea 1 2. Background of Mendelian Randomization study 4 3. Background of gene-environment study 7 Ⅱ. Mendelian Randomization study 10 1. Study aim and Hypotheses 10 1.1. Study aim 10 1.2. Hypotheses 10 2. Materials and methods 12 2.1. Study population 12 2.2. Genotypes 15 2.3. Obesity and covariates 16 2.4. Hypertension assessment 17 2.5. Statistical analysis 18 3. Results 21 3.1. Selection of genetic loci and GRS construction 21 3.2. Study cohorts 28 3.3. BMI and hypertension 32 3.4. Sensitivity analysis 39 Ⅲ. Gene-environment interaction study 48 1. Study aim and Hypotheses 48 1.1. Study aim 48 1.2. Hypotheses 48 2. Materials and methods 49 2.1. Study population 49 2.2. Genotypes 49 2.3. Obesity and covariates 52 2.4. Hypertension assessment 53 2.5. Statistical analysis 54 3. Results 57 3.1. General characteristics 57 3.2. Gene-environment interaction 61 3.3. Sensitivity analysis 70 3.4. Contributory proportions 72 Ⅳ. Discussion 73 1. Mendelian Randomization study 73 2. Gene-environment interaction 83 3. Strength and limitations 91 Ⅴ. Conclusion 93Docto

A Development Of A Lesson Plan For Contemporary Korean Music Appreciation Class Implemented With A Project Approach : For High School Students

The aim of this research is to promote understanding and interests in contemporary Korean music in high school students and to develop a contemporary Korean music appreciation lesson plan in order to provide teaching materials to the educators. With the rationale of Korean music appreciation course, 10 of contemporary Korean music pieces from a highschool music textbook, &amp;quot;Music And Life,&amp;quot; 2009 edition, have been analyzed after studying the 2009 education curriculum.Traditional music pieces from the seventeenth to nineteenth centuries comprise the most of Korean music appreciation course, and in comparison, there is a lack of contemporary Korean music, which seems unfitting for themusic appreciation course. Also,songsin the textbook are mostly the ones written in traditional style, which confirms the lack of contemporary Korean music in appreciation class. In order to attend to this problem, severalcontemporary Korean musicpieces that are adequate for this research have been selected. A lesson plan implemented with a project approach was developed and then followed with a survey of the teachers in the field to test its validity. The lesson plan developed from this research is focused on the music appreciationcourse of 2009 music education curriculum and consists of contemporary Korean music implemented with a project approach, which is designed to promote learners’creativity, team work and a sense of accomplishment through learning experiences. The two music pieces that are selected for this lesson plan development are &amp;lt;Darangshi&amp;gt; for haegeum and 25-string gayageum, written by Kim, Dea Sung in 2002 and a Korean orchestra fantasia &amp;lt;Sky Dance&amp;gt; written by An, Hyun Jung in 2008. This author chose these two pieces since she has performed both pieces as a gayageumplayer, and supposes that the forms and the themes are appropriate for this lesson plan with a project approach. The theme of &amp;lt;Darangshi&amp;gt; project is ‘decorating darangshi’ planned for 3-week course. The contents include creating poets or essay about Jeju Uprising, known as Jeju 4.3, and reciting along with the music as well as using the rhythms of the song to create percussive effect to decorate the entiresong. During the first week, based on the preliminary topic suggested by the instructor, the learners will decide on the topic and the group activities through brainstorming. In the second week, students are to start on the project by groups and present on the third week followed up with evaluation. The theme of &amp;lt;Sky Dance&amp;gt; project is ‘sky dance play’ planned for 4-week course. It is about creating an artwork, integrating instruments, songs, and dance based on the structure of the song. During the first week, based on the preliminary topic suggested by the instructor, the learners will decide on the topic and the group activities through brainstorming.In the second and the third week,each group works on the project with their group activities andends the project in the fourth week with presentation and evaluation. The music appreciation lesson planbased on this research has been tested its validity by surveying the three teachers who are currently in the field. The questionnaire includes 1 open-ended question and 10 multiple choices designed with the 5-point Likert scale. According to the result, the participants responded that the lesson plan developed based on this research appears to be useful resource for contemporary Korean music appreciation course and furthermore, to be helpful for students to have positive notions on contemporary Korean music and to unlock their musical talents and creativity. The author hopes that the resultsof this research may be effectively utilized in the Korean music appreciation courses and that further research on diverse lesson plans will be done to promotethe learners’ understanding and interest in Korean music.; 본 연구의 목적은 창작 국악에 관한 고등학교 학생들의 이해와 흥미를 증진시키고, 교사들에게 교수·학습 자료를 제공하기 위하여 프로젝트 학습을 적용한 창작국악 감상 지도안을 개발하는 것이다. 이를 위해 국악 감상교육의 필요성을 살펴보고, 2009 개정 교육 과정을 정리한 후, 2009 개정 고등학교 교과서인 ‘음악과 생활’ 10종의 국악 창작곡 부분을 분석하였다. 교과서를 분석한 결과 국악 감상 영역은 17~19세기의 전통음악이 대부분을 차지하고 있었으며, 창작 국악곡은 비중에 매우 적어 감상교육을 하기에 부적합하였다. 또한 제재곡들도 대부분 전통음악어법으로 만들어진 곡이 선정되어 있어 비교적 동시대 음악인 창작 국악곡의 감상 부분이 매우 적은 것을 확인할 수 있었다. 이러한 문제점을 개선하고자 연구 목적에 맞는 창작 국악곡을 선정하여 프로젝트 학습(Project Approach)을 적용한 감상 지도안을 개발한 후 현직 교사들을 대상으로 설문조사를 실시하여 개발된 지도안의 내용 타당도를 검증하였다. 본 연구에서 개발한 지도안은 2009 개정 음악과 교육과정에서 감상 영역을 중심으로 창작 국악곡에 프로젝트 학습을 적용하여 구성하였는데, 프로젝트 학습을 통해 학습자의 창의성과 협동심, 성취감을 느낄 수 있도록 하였다. 지도안 개발을 위해 선정한 창작 국악곡은 총 2개로 2002년 작곡된 김대성의 해금과 25현 가야금을 위한 &amp;lt;다랑쉬&amp;gt;와 2008년 작곡된 안현정의 국악 관현 환상곡 &amp;lt;하늘 춤&amp;gt;이다. 두 곡을 선정한 이유는 본 연구자가 가야금 연주자로서 두 곡을 모두 공연 해본 결과 악곡의 구성 및 주제가 프로젝트 학습을 적용한 감상 지도안의 제재로 적합하다고 생각하였기 때문이다. &amp;lt;다랑쉬&amp;gt;의 프로젝트 주제는 ‘다랑쉬 꾸미기’로 총 3차시로 구성하였다. 프로젝트의 내용은 &amp;lt;다랑쉬&amp;gt;의 작품 주제인 제주 4‧3 사건에 관한 시나 글을 만들어 음악과 함께 낭독을 하고, 곡에서 나오는 리듬을 사용하여 타악기적 효과를 만들어 곡 전체를 꾸미는 것이다. 1차시에서는 교사의 예비 주제망을 기본으로 학습자가 브레인스토밍을 통한 주제 선정 및 모둠별로 활동 내용을 정한 후, 2차시에서는 1차시에서 정한 주제를 바탕으로 모둠별로 활동을 진행하여 프로젝트를 진행시키고, 3차시에서는 발표를 통하여 마무리와 평가를 할 수 있도록 하였다. &amp;lt;하늘 춤&amp;gt;의 프로젝트 주제는 ‘하늘 춤 놀이’로, 총 4차시로 구성하였다. 프로젝트의 내용은 곡의 구성에 맞추어 악·가·무가 함께하는 작품을 만드는 것이다. 프로젝트를 위해 1차시에서는 교사의 예비 주제망을 기본으로 학습자가 브레인스토밍을 통한 주제 선정 및 모둠별로 활동 내용을 정한다. 2~3차시에서는 1차시에서 정한 주제를 바탕으로 모둠별로 활동을 진행하여 프로젝트를 진행시키고 4차시에서는 발표를 통하여 마무리와 평가를 할 수 있도록 하였다. 본 연구를 통해 개발한 감상 지도안은 현직 교사 3인에게 설문조사를 통해 내용타당도 검증을 받았다. 설문지 문항은 선택형 10문항과 서술형 1문항으로 구성하였으며, 선택형 10문항은 5단계의 리커트 척도(Likertscale)에 따라 작성하였다. 설문조사 결과에 따르면 본 연구에서 개발한 감상 지도안이 창작 국악 감상 교육에 유용한 자료로 활용될 수 있을 것으로 보이며, 나아가 학생들에게 창작 국악에 대해 긍정적인 인식을 심어주고, 잠재된 음악성과 창의성을 효과적으로 향상시킬 것이다. 본 연구의 결과가 체계적인 국악감상 수업에 효과적으로 활용되기를 바라며, 더 나아가 효율적인 국악감상을 위해 학습자의 흥미와 이해도를 높일 수 있는 다양한 음악 교수법이 연구되기를 기대한다.Ⅰ. 서론 1 A. 연구의 목적 및 필요성 1 B. 선행연구 3 C. 연구의 내용 및 방법 6 D. 연구의 제한점 7 Ⅱ. 이론적 배경 8 A. 프로젝트 학습 8 1. 프로젝트 학습의 정의 8 2. 프로젝트 학습의 목적 및 특징 10 3. 프로젝트 학습의 전개과정 11 B. 창작 국악 감상 교육 13 1. 감상 교육의 필요성 13 2. 창작 국악 감상교육의 필요성 14 C. 2009 개정 음악과 교육과정 및 ‘음악과 생활’ 18 1. 2009 개정 음악과 교육과정 18 2. ‘음악과 생활’ 목표와 영역별 내용 22 3. 2009 개정 고등학교 ‘음악과 생활’ 10종 창작 국악 제재곡 분석 25 Ⅲ. 프로젝트 학습을 적용한 고등학교 창작 국악 감상 지도안 35 A. 프로젝트 학습을 적용한 창작 국악 감상 지도안 개발 전개과정 35 B. 프로젝트 학습을 적용한 &amp;lt;다랑쉬&amp;gt; 감상 지도안 37 1. 김대성 &amp;lt;다랑쉬&amp;gt;의 작품개요 37 2. 프로젝트 학습을 적용한 &amp;lt;다랑쉬&amp;gt; 감상 지도안 개발 전개과정 44 3. 프로젝트 학습을 적용한 &amp;lt;다랑쉬&amp;gt; 감상 지도안의 실제 53 C. 프로젝트 학습을 적용한 &amp;lt;하늘 춤&amp;gt; 감상 지도안 69 1. 안현정 &amp;lt;하늘 춤&amp;gt;의 작품개요 69 2. 프로젝트 학습을 적용한 &amp;lt;하늘 춤&amp;gt; 감상 지도안 개발 전개과정 76 3. 프로젝트 학습을 적용한 &amp;lt;하늘 춤&amp;gt; 감상 지도안의 실제 84 D. 지도안에 대한 현직 교사 내용 타당도 검증 100 Ⅳ. 결론 및 제언 104 참고문헌 108 부록1. 연구 참여 동의서 112 부록2. 현직교사 평가용 설문지 113 ABSTRACT 11