The Origin of Skin Dendritic Cell Network and Its Role in Psoriasis

Dendritic cells (DCs) are heterogeneous groups of innate immune cells, which orchestrate immune responses by presenting antigens to cognate T cells and stimulating other types of immune cells. Although the term 'DCs' generally represent highly mixed subsets with functional heterogeneity, the classical definition of DCs usually denotes conventional DCs (cDCs). Skin contains a unique DC network mainly composed of embryo precursor-derived epidermal Langerhans cells (LCs) and bone marrow-derived dermal cDCs, which can be further classified into type 1 (cDC1) and type 2 (cDC2) subsets. Psoriasis is a chronic inflammatory skin disease, which is principally mediated by IL-23/IL-17 cytokine axis. In the psoriatic skins, DCs are prominent cellular sources for TNF-alpha and IL-23, and the use of blocking antibodies against TNF-alpha and IL-23 leads to a significant clinical improvement in psoriatic patients. Recent elegant human and mouse studies have shown that inflammation-induced inflammatory DCs, LCs, dermal cDC2, and monocyte-derived DCs are pivotal DC subsets in psoriatic inflammation. Thus, targeting specific pathogenic DC subsets would be a potential strategy for alleviating and preventing DC-derived IL-23-dependent psoriatic inflammation and other inflammatory dermatoses in the future.ope

Basic Therapeutic Approach for Patients with Plaque Psoriasis: Korean Expert Consensus Using the Modified Delphi Method

Background: Currently, there is no consensus on the treatment of psoriasis in Korean patients. Objective: This study aimed to establish a consensus on the basic therapeutic principles for Korean patients with plaque psoriasis. Methods: Using the modified Delphi method, a steering committee proposed 53 statements for the first Delphi round, which covered five subjects: (1) the goal of treatment and evaluation of disease severity, (2) topical therapy, (3) phototherapy, (4) conventional systemic therapy, and (5) biologic therapy. The panel of dermatologists scored the level of agreement for each statement on a ten-point scale with scores ranging from 1 (strongly disagree) to 10 (strongly agree). After discussing the results of the first round, the committee reformulated 41 statements. Finally, consensus was defined as more than 70% of the second round scores being ≥7. Results: The panel participants strongly agreed that the ideal treatment goals for Korean patients with plaque psoriasis should include complete skin clearance and high dermatological quality of life. A strong consensus was also reached on the use of topical agents for psoriasis of any severity, the consideration of phototherapy before biologics therapy, the conventional systemic agents for moderate-to-severe psoriasis, and the recommendation of biologic for retractable psoriasis to conventional systemic therapy and phototherapy. Conclusion: This modified Delphi panel established an expert consensus on the therapeutic approach for Korean patients with plaque psoriasis. This consensus may improve the treatment outcomes for psoriasis in Korea.ope

Reinterpretation of Tranquility for the Floating Breakwater

육지에서 가용공간의 부족과 육상에서 자원고갈의 대안으로 해양에서 공간과 자원의 이용이 점차 강조되고, 해양워터프론트개발의 필요성이 대두되면서 그의 근간을 이루는 해양인프라구축의 필요성과 이에 친수성, 경제성 및 환경성 등이 논의되고 있다. 중력식방파제의 건설로 인하여 악화된 항내수질문제를 개선, 유지할 수 있고, 친수성과 환경성 및 경제성을 갖춘 신형식의 다기능구조물에 대한 필요성이 크게 요구되면서 주목을 받기 시작한 구조물 중에 하나로 부유식구조물(부방파제외적으로 널리 수행되어 왔으며, 국내에서는 현재 마산시 원전어항에 부소파제를 처음으로 도입하여 현재 시공 중에 있다. 2003년 9월 태풍 Maemi에 의해 우리나라의 남해안지역에 심각한 피해가 발생하였고, 특히 많은 연안의 저지대에 해면상승에 의한 월류로 막대한 재해가 발생하였다. 이로 인해 폭풍해일의 중요성이 대두되었고, 더불어 지구온난화에 따른 빈번한 대규모의 태풍으로 심해설계파랑조건의 변경 등과 같은 많은 설계지침의 변화를 가져왔다. 그로 인해 원전어항의 주변해역에 대한 설계에서의 제반요소를 재검토할 필요성이 대두되었고, 특히 주기와 파고의 변화에 민감한 부방파제의 경우는 변화된 파랑환경에 기능을 수행할 수 있는지를, 그리고 그의 안정성을 확보할 수 있는지를 재평가하는 것이 중요하게 되었다. 2006년도에 태풍 Maemi의 내습시를 대상으로 폭풍해일고와 항내정온도를 재해석하여 호안에 다소의 월류가 발생하므로 이에 대한 대책의 수립을 권고하고 있다. 그러나, 부방파제의 안정성 문제에 대해서는 기존설계시보다 다소 큰 장력이 부가되지만 그의 안정성에는 문제가 없는 것으로 결론을 내리고 있다. 마산지방해양수산청(2002)에서 제시한 태풍 Sarah 및 Thelma에 대한 폭풍해일고가 다소 과소평가된 측면이 있고, 포스코건설(2006)에서 제시한 태풍 Maemi의 내습에 따른 폭풍해일고 역시 다소 과소평가된 것으로 판단된다. 기존의 설계조건에서 차폐된 해역이라는 지형적 요소로 인해 풍파에 대한 설계파를 고려하여 항내정온도를 추정하였으며, 장주기성의 파랑인 심해설계파랑에 대한 영향은 전혀 고려하지 않고 있다. 본 연구에서는 기존의 원전어항 개발에 따른 주변해역의 해양물리특성에서 폭풍해일고에 대해서는 상대적으로 높은 폭풍해일고가 나타난 태풍 Sarah와 Maemi를 고려하여 폭풍해일고를 재산정하고, 태풍 Maemi시 및 신심해설계파랑의 조건하에 항내정온도를 재평가한다. 이 때, 빈도별의 심해설계파랑에 의한 항내정온도를 검토하기 위하여 10년, 30년, 50년빈도의 심해설계파를 적용하며, 항내정온도의 계산에 적용되는 부방파제의 반사율과 전달율의 추정에 폭풍해일고와 조위를 고려하여 재추정한다.floating breakwater)을 들 수 있다. 이에 해역의 파랑환경에 따라 부가된 친수성, 환경성, 경제성 등의 역할을 충분히 담당할 수 있는 부방파제에 관한 연구가 국내&#8228목 차 ABSTRACT ……………………………………………………… ⅰ 요약 ……………………………………………………………… ⅳ 목차 ……………………………………………………………… ⅵ 사진 목차 ………………………………………………………… ⅸ 그림 목차 ………………………………………………………… ⅹ 표 목차 ………………………………………………………… ⅹⅲ SYMBOL ……………………………………………………… ⅹⅴ 제1장 서 론 ……………………………………………………… 1 1.1 연구의 배경 ………………………………………………… 1 1.2 연구의 목적 ………………………………………………… 8 1.3 연구의 구성 ………………………………………………… 8 제2장 원전어항 부방파제의 기존설계서 검토 ………………… 9 2.1 폭풍해일고 …………………………………………………… 9 2.1.1 실험의 내용 ……………………………………………… 9 2.1.2 수치모형의 수립 ………………………………………… 11 2.1.3 실험결과의 비교와 분석 ………………………………… 11 (1) 태풍 Thelma(8705) …………………………………… 11 (2) 태풍 Sarah(5914) ……………………………………… 13 2.1.4 태풍 Maemi의 내습시에 폭풍해일고 ………………… 15 2.2 설계파랑 ……………………………………………………… 16 2.2.1 설계파랑의 추정 ………………………………………… 16 2.2.2 설계파랑의 추정결과 …………………………………… 18 2.3 정온도 ………………………………………………………… 20 2.3.1 파랑변형실험 개요 ……………………………………… 20 2.3.2 구조물설계파랑의 산정실험 …………………………… 22 (1) 서방파제 ………………………………………………… 23 (2) 동방파제 ………………………………………………… 23 2.3.3 항내정온도실험 ………………………………………… 23 2.3.4 정온도의 해석결과 ……………………………………… 33 (1) 구조물설계파랑 ………………………………………… 33 (2) 항내정온도 ……………………………………………… 33 2.3.5 태풍 Maemi의 내습시에 정온도의 해석결과 ………… 35 제3장 원전어항 부방파제의 설계조건에 대한 재해석 ………… 37 3.1 폭풍해일고 …………………………………………………… 37 3.1.1 태풍경로 및 조건 ………………………………………… 37 3.1.2 대상영역 ………………………………………………… 37 3.1.3 수치계산의 검증 ………………………………………… 42 (1) 기압 ……………………………………………………… 42 (2) 폭풍해일고 ……………………………………………… 43 3.1.4 최대폭풍해일고 ………………………………………… 46 (1) 태풍 Sarah의 내습시에 최대폭풍해일고 …………… 46 (2) 태풍 Maemi의 내습시에 최대폭풍해일고 …………… 46 3.1.5 최대폭풍해일고에 대한 기존설계서와의 비교 ……… 47 3.2 설계파랑 ……………………………………………………… 47 3.2.1 대상영역 및 설계파랑조건 ……………………………… 47 3.2.2 부방파제에 의한 반사율과 전달율의 추정 …………… 52 3.3 정온도 ………………………………………………………… 53 3.3.1 10년빈도 ………………………………………………… 53 3.3.2 30년빈도 ………………………………………………… 56 3.3.3 50년빈도 ………………………………………………… 56 3.3.4 Maemi의 내습시 ………………………………………… 60 3.3.5 기존설계서의 결과와 정온도의 비교 ……………………61 제4장 결 론 …………………………………………………………63 …………………………………………………………6

그 원리와 법적 책임에 관하여

학위논문(석사) -- 서울대학교대학원 : 융합과학기술대학원 수리정보과학과, 2023. 2. 이상원.웹 크롤링은 크롤러 또는 스파이더라는 프로그램을 사용하여 웹 데이터를 수집하는 방법을 의미한다. 크롤러의 기본적 원리는 주어진 시드 URL에서 출발하여 그 URL과 연결된 웹 페이지를 다운로드하고, 여기에 포함된 하이퍼링크를 추출하고, 이러한 하이퍼링크로 식별되는 웹 페이지를 재귀적으로 계속 다운로드하는 것이다. 웹 크롤링은 이제 데이터가 핵심 요소가 되는 모든 곳에서 데이터를 수집하는 가장 효과적이고 유용한 방법 중 하나로 널리 사용되고 있다. 특히 빅데이터 또는 인공지능의 등장으로 인하여, 마케팅 또는 비즈니스 전략에 있어 경영 판단 또는 의사 결정 과정에서 웹 크롤링은 이제 필수 불가결한 것이 되었다. 웹 크롤링이 점점 중요해지고 있지만 이를 사용하는 것의 법적 책임에 대한 연구는 거의 없었다. 이 논문은 웹 크롤러의 작동 메커니즘과 그것을 사용한 행위의 법적 책임을 중심으로 검토한다. 최근 대법원은 피고인들이 숙박정보제공업체의 직원이 경쟁업체의 모바일 애플리케이션 서버에 접속해 자신의 크롤링 프로그램을 통해 숙박시설 목록 등 데이터베이스를 복사한 사건에서 피고인들을 무죄로 판단한 바 있다. 그 판결은 ①서비스 제공자가 네트워크에 대한 접근권한을 제한하는지 여부는 보호조치나 이용약관 등의 대상에 의하여 결정되어야 하며, ②데이터베이스의 상당 부분은 양과 질 모두를 기초로 판단하여야 한다고 하였다. 이 같은 법리에 기초하여 정보통신망침입, 데이터베이스 도용으로 인한 저작권법위반, 업무방해 혐의 모두에 대해서는 무죄를 선고하였다. 이것은 크롤링을 통한 데이터 수집에 대한 최초의 대법원 판결이다. 이 글에서는 위 대법원 판결을 기초로 3가지 측면 즉 정보통신망침입, 데이터베이스 도용으로 인한 저작권법위반, 형법상 업무방해에 대해 구체적으로 검토하고, 그 외 부정경쟁방지법, 개인정보보호법 기타 경쟁법적 측면에서도 검토한다. 그 결론은 다음과 같다. 웹 크롤러 사용의 법적 책임은 정보통신망 접근 범위, 데이터베이스제작자 권리 침해 여부 그리고 장애업무방해 여부를 기준으로 판단되어야 하는데, 그와 같은 법률적 평가는 웹 크롤러가 사용되는 상황, 사용자의 의도 그리고 사용으로 인하여 발생한 결과와 같은 사정을 기반으로 하여야 한다.Web Crawling means a way of collecting web data using a program which is called Crawler or Spider. A Crawler, given seed URLs, downloads the web pages associated with these URLs, extracts hyperlinks contained in them, and recursively continues to download the web pages identified by these hyperlinks. Web Crawling is now broadly being used as one of the most effective and useful method in data collecting wherever data becomes a key factor. Especially in decision-making process in marketing or business strategy, Web Crawling is now sine qua non with the emerging of big data or artificial intelligence. While Web Crawling is getting more and more important, few studies on legal responsibilities of using it can be found. This article focuses on the working mechanism and legal responsibilities of using Web Crawler. Recently the Supreme Court has found, in the case where the defendants, the employees of a company running a accommodation information offering service accessed the competiters mobile application server and copied the database such as a list of accommodation through their crawling computer program, that the defendants are not guilty. The Case showed new legal principles, ① whether the service provider has set any limitation on access right to network should be determined by object things such as protective actions or terms and conditions of use, ② significant copy of database should be determined in the aspects of quantity and quality both. And The Case sentenced not guilty to the charges(invasion of network, piracy of database and obstruction of business). The Case was the first judgement of the Supreme Court on crawling data collection. In this article, The Case will be examined thoroughly in the 3 aspects(invasion of network, piracy of database, obstruction of business) including Unfair Competition Prevention Act and competition laws. The conclusion of this article is as follows. Legal responsibilities for using web crawlers should be judged by the standards of the scope of access to networks, whether the rights of database producers are violated and whether there is any obstruction of business, which must be based on the circumstances where web crawlers are used, the intetion of the user and the result of the use.Ⅰ. 서론 1 1. 문제의식 1 2. 연구의 내용과 방법 3 3. 일러두기 5 가. 이 글의 화자로서 나 6 나. 인더스트리4.0(Industrie4.0) 7 Ⅱ. 웹 크롤링(Web Crawling) 10 1. 도입 10 2. 웹 크롤링의 개요 11 가. 웹 크롤링과 콘텐츠 수집 11 나. 용어의 정리 12 다. 웹 크롤링의 역사 16 3. 웹 크롤링의 기술적 원리 18 가. 웹과 웹 크롤링 18 나. 웹 크롤링의 작동 원리 19 다. 크롤링 정책(Crawling policies) 22 1) 정중함 정책(politeness policy) 23 2) 재방문 정책(re-visit policy) 25 3) 선택 정책(selection policy) 27 4) 병렬화 정책(parallelization policy) 28 라. 웹 크롤러의 유형 29 4. 웹 크롤링 방지 기술 30 가. 로봇 배제 프로토콜(robot exclusion protocol, robot.txt) 31 나. 메타태그(metatag) 33 다. 캡차(CAPTCHA) 34 5. 소결 35 Ⅲ. 웹 크롤링 사용의 형사법적 책임 37 1. 도입 37 가. 가치의 충돌 37 나. 대법원 2022. 5. 12. 선고 2021도1533 판결 39 1) 공소사실의 요지 42 2) 제1심의 판단 45 3) 항소심의 판단 48 2. 정보통신망 침입 51 가. 정보통신망법상 정보통신망침입죄 51 나. 접근권한 유무의 판단기준 - 객관적으로 드러난 사정 52 1) 객관적 상황 53 2) 이용약관 54 3) 보호조치 56 다. 미국의 CFAA 59 1) 보호법익 61 2) 접근(access) 62 3) 권한(authority) 62 4) CFAA 관련 사례 64 라. 유럽연합의 사이버범죄협약(Convention on Cybercrime) 70 3. 데이터베이스제작자의 권리 침해 73 가. 저작권법상 데이터베이스와 데이터베이스제작자의 권리 73 1) 데이터베이스 73 2) 데이터베이스제작자의 권리 76 나. 데이터베이스제작자 권리 침해의 판단기준 78 1) 데이터베이스제작자의 권리 침해 여부에 관한 민사사례 80 2) 데이터베이스제작자의 권리 침해 여부에 관한 형사사례 83 다. 데이터베이스제작자의 권리 침해와 웹 크롤링 88 4 컴퓨터등장애업무방해 89 가. 컴퓨터등장애업무방해죄 89 1) 허위의 정보 또는 부정한 명령 89 2) 정보처리에 장애 발생 91 나. 컴퓨터등장애업무방해와 웹 크롤링 92 1) 부정한 명령인지 여부 92 2) 정보처리에 장애 발생 여부 93 5. 소결 94 Ⅳ. 웹 크롤링 사용의 기타 법적 책임 98 1. 도입 98 2. 부정경쟁방지 및 영업비밀보호에 관한 법률상 책임 98 가. 부정경쟁행위로서 성과물의 부정차용 99 나. 부정경쟁행위로서 데이터 부정사용 101 다. 서울고등법원 2022. 8. 25. 선고 2021나2034740 판결 103 라. 데이터 부정사용 또는 성과물의 부정차용과 웹 크롤링 105 3. 독점규제 및 공정거래에 관한 법률상 책임 107 가. 웹 크롤링에 대한 경쟁법의 평가 107 나. 불공정거래행위 또는 시장지배적지위 남용과 웹 크롤링 108 4. 소결 111 Ⅴ. 결론 112 - 참고문헌 - 117 [Astract] 122 표 1 robot.txt의 사용예시 32 표 2 메타태그 예시 34 그림 1 분산형 크롤러의 작동 원리 20 그림 2 robot.txt의 적용/미적용 알고리즘 31석

외벽청소로봇을 위한 외란 관측기 기반의 힘 추종 적응형 임피던스 제어기 개발

학위논문 (박사)-- 서울대학교 대학원 공과대학 기계항공공학부, 2017. 8. 김종원.고층빌딩은 점차 높아지고 있고 그 수가 증가하고 있지만 건물 유지보수를 위해 필요한 외벽 청소는 작업자의 수작업에 의존하고 있다. 작업자는 위험에 항상 노출되어 있으며 매년 인명피해가 발생하고 있다. 따라서 작업자의 안전을 보장하고 작업의 효율성을 높이기 위해 외벽 청소 작업을 로봇으로 대체하고자 하는 연구가 꾸준히 이루어지고 있다. 본 논문은 다양한 외벽의 형상에 적용 가능하고 작업의 확장이 용이한 모듈형 구조의 외벽 청소 로봇을 제시한다. 등반 로봇 플랫폼은 외벽에 부착되어 등하강이 가능하며 모듈형 결합부를 통해 청소 유닛의 탈부착이 용이한 구조이다. 청소유닛은 건식 청소 유닛과 반습식 청소 유닛 두 가지가 개발되었으며 청소면의 종류, 오염도에 따라 교체하여 사용할 수 있다. 청소유닛은 볼스크류 매커니즘을 통해 등반 방향의 수직한 면으로 2 자유도의 움직임이 가능하며 벽면과의 거리나 각도가 달라질 때 적응이 가능하다. 청소유닛 작업영역의 양 끝에는 반력을 측정할 수 있는 센서가 장착되었으며 청소 성능을 일정하게 유지하기 위하여 반력을 일정하게 유지할 수 있는 힘 제어 알고리즘이 필수적이다. 청소유닛의 힘 제어는 위치 기반의 간접 제어 방식인 임피던스 제어 구조를 사용하여 구현하였다. 또한 전체 제어기는 힘 추종 임피던스 제어기에 외란 관측기와 슬라이딩 모드 제어기를 결합하였다. 제어기 목표는 등반 로봇 플랫폼과 벽면간의 거리 변화와 청소유닛 브러쉬의 회전으로 인해 생기는 외란, 시스템 파라미터의 오차로 인해 생기는 외란을 보상하는 것이다. 외란 관측기는 청소유닛과 주위 환경과의 상호작용 모델링을 기반으로 목표 힘과 실제 힘과의 차이에 대한 보상 입력을 도출하고 슬라이딩 모드 제어는 모델링 되지 않은 외란에 대해서 보상하는 역할을 한다. 설계된 전체 제어기에 대해서 안정성을 해석하고 시뮬레이션을 통하여 설계한 제어기의 타당성을 검증한다. 실제 외벽에서의 작업을 재현하기 위한 테스트벤치를 제작하고 실제 청소유닛에 적용하여 실험을 수행함으로써 설계된 제어기의 외란 제거 성능을 확인하였다.As a lot of high-rise buildings have been recently constructed, demand of systematic and regular operations for their maintenances/inspections has been increasing. Among those operations, wall-cleaning is the most popular and frequently required task. Unfortunately, since most of wall-cleanings are performed by human operators using ropes or lifts, there is always a possibility of unexpected accidents. These accidents can be the result of workers carelessness or undesired disturbances like winds and obstacles on walls. Therefore many researches have been going on to replace human workers by robots, developing various types of mobile platforms that can clean up the wall of building perfectly and safely. This paper presents a modular wall cleaning robot that can be applied to various building shapes and can extend its operating function. The wall-climbing platform can climb up/down various types of walls with the help of the rope ascender and two propeller thrusters. And the cleaning unit can be easily attached and detached through the modular coupling part. Two types of cleaning units have been developed, a dry type cleaning unit and a semi-wet type cleaning unit, which can be replaced according to the types of the surface and the level of pollutant. The cleaning unit has two degrees of freedom on the perpendicular plane to the climbing direction. And the cleaning unit can adjust angle and distance to the wall by ball screw mechanism. In order to maintain the constant cleaning performance, a force tracking control algorithm is applied. Therefore, a sensor measuring the reaction force is mounted on both ends of the cleaning unit. The force control of the cleaning unit uses impedance control. Overall control system consists of position-based force tracking impedance controller, disturbance observer and sliding mode controller. The objective of these controllers is to compensate the disturbance, caused by change of distance between the climbing robot platform and the wall, rotation of the cleaning unit brush and the system parameter error. The disturbance observer compensation control input is calculated from the difference of desired force and actual force based on the interaction dynamic model between the cleaning unit and the surrounding condition. And the sliding mode control compensates the disturbance from mismatched uncertainties. The stability analysis of overall control system is derived and the performance analysis of the controller is carried out through simulations. The performance and stability of the proposed controller is verified with experiments in the test bench reflecting the actual field condition.Abstract i Contents iii List of Figures vii 1. Introduction 1 1.1 Motivation 1 1.2 Previous research 2 1.3 Objective and scope 5 2. Development of ROPE RIDE 7 2.1 ROPE RIDE concept 7 2.2 Mechanical design 8 2.2.1 Wall climbing platform 8 2.2.2 Modular cleaning unit 10 2.2.3 Hardware architectures of wall-climbing platform and cleaning unit 14 2.3 Optimization of operating conditions for wall-claeaning unit 16 2.4 Experiments 23 3. Modeling of modular cleaning unit 29 3.1 Description of kinematics model 29 3.2 Description of dynamic model 32 4. Design of force tracking algorithm 34 4.1 Position-based force tracking impedance control 34 4.1.1 Position-based force tracking impedance controller design 37 4.1.2 Stability and performance analysis 41 4.1.3 Force tracking impedance controller gain tuning using root locus 42 4.2 Disturbance Compensation algorithm 45 4.2.1 Disturbance observer design 45 4.2.1.1 System identification of cleaning unit 48 4.2.1.2 Q-filter design of disturbance observer 51 4.2.1.3 Stability analysis of disturbance observer 52 4.2.1.4 Stability analysis of whole control system 54 4.2.1.5 Performance analysis 57 4.2.2 Sliding mode controller design 60 4.2.2.1 Sliding surface design 60 4.2.2.2 Stability analysis 62 5. Simulations and Experiments 64 5.1 Measurement of disturbances 64 5.1.1 Disturbance from external wall and robotic platform 64 5.1.2 Disturbance from cleaning unit 66 5.2 Simulations 69 5.3 Experiments 75 6. Conclusion 82 Bibliography 84 Abstract in Korean 86Docto

Tussilagonone Ameliorates Psoriatic Features in Keratinocytes and Imiquimod-Induced Psoriasis-Like Lesions in Mice via NRF2 Activation

Psoriasis is a common inflammatory skin disorder that is characterized by keratinocyte hyperproliferation and abnormal differentiation, resulting in the thickening of the epidermis and stratum corneum. In this study, we investigated in vitro and in vivo pharmacological effects of tussilagonone (TGN), a sesquiterpenoid isolated from Tussilago farfara, on transcription factors relevant for the pathogenesis of psoriasis. TGN inhibited activation of NF-kappa B and STAT3, leading to the attenuated expression of psoriasis-related inflammatory genes and suppression of keratinocyte hyperproliferation. Mechanistically, we show that the inhibition of NF-kappa B and STAT3 by TGN is mediated through activation of the cytoprotective transcription factor NRF2. Evaluation of in vivo antipsoriatic effects of topical TGN in the imiquimod-induced psoriasis-like dermatitis mouse model demonstrated amelioration of imiquimod-induced phenotypical changes, lesion severity score, epidermal thickening, and reduction in dermal cellularity. The spleen index also diminished in TGN-treated mice, suggesting anti-inflammatory properties of TGN. Moreover, TGN significantly attenuated the imiquimod-induced mRNA levels of psoriasis-associated inflammatory cytokines and antimicrobial peptides and reduced epidermal hyperproliferation. Taken together, TGN, as a potent NRF2 activator, is a promising therapeutic candidate for the development of antipsoriatic agents derived from medicinal plants.ope

패혈성 쇼크에서 칼리스타틴의 작용 기전

학위논문 (박사)-- 서울대학교 대학원 : 의과대학 의학과, 2019. 2. 서길준.Introduction Kallistatin has anti-inflammatory effect by various mechanisms and it also attenuates endothelial dysfunction through endothelial nitric oxide synthase (eNOS)-associated pathways. The objective of this study was to investigate the mechanism of action of kallistatin in endothelial cell experimental model mimicking sepsis and to investigate whether serum levels of kallistatin, and biomarkers associated with endothelial dysfunction are associated with clinical outcomes in patients with septic shock Materials and methods Human umbilical vein endothelial cells (HUVECs) were divided into five groups for experiments: cells without treatment (negative control group), cells transfected with control small interfering ribonucleic acid (siRNA) only (control siRNA group), cells transfected with control siRNA and treated with lipopolysaccharide (LPS) (control siRNA + LPS group), cells transfected with SERPINA4 siRNA (SERPINA4 siRNA group) and cells transfected with SERPINA4 siRNA and treated with LPS (SERPINA4 siRNA + LPS group). Cell viability, kallistatin level and endothelial nitric oxide synthase (eNOS) level in the culture medium were measured for each group. For clinical investigation, serum levels of kallistatin, vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1), and E-selectin were measured by enzyme-linked immunosorbent assay using blood samples obtained at admission, at 24 h, and at 72 h after admission from the patients with septic shock and from healthy volunteers. The primary outcome for the clinical investigation was 28-day mortality. Results In the SERPINA4 siRNA group, kallistatin level in the culture medium was decreased compared with the negative control group (2.5 ± 0.7 pg/mL vs. 21.1 ± 2.1 pg/mL, P < 0.001) and the control siRNA group (20.5 ±3.3 pg/mL, P < 0.001). Kallistatin level in the medium was lower in the control siRNA + LPS group compared with the control siRNA group (12.0 ± 2.3 pg/mL vs. 21.3 ± 3.6 pg/mL, P = 0.046). Kallistatin level in the medium was markedly lower in the SERPINA4 siRNA group (3.2 ± 1.4 pg/mL, P < 0.001) and the SERPINA4 siRNA + LPS group (3.6 ± 1.9 pg/mL, P < 0.001) compared with the control siRNA group, and there was no significant difference in kallistatin level in the medium between the two groups (P = 0.999). Relative cell viability was lower in the SERPINA4 siRNA + LPS group (58.0 ± 3.7%) compared with the negative control group (100 ± 7.9%, P = 0.001), the control siRNA group (98.2 ± 9.0%, P = 0.002) and the SERPINA4 siRNA group (93.3 ± 4.7%, P = 0.007). eNOS levels in the medium were lower in the control siRNA + LPS group (4.1 ± 0.1 ng/mL, P = 0.041) and the SERPINA4 siRNA group (4.1 ± 0.1 ng/mL, P = 0.041) compared with the control siRNA group (4.5 ± 0.1 ng/mL). eNOS level in the medium was lower in the SERPINA4 siRNA + LPS group (3.7 ± 0.1 ng/mL) compared with the negative control group (4.5 ± 0.1 ng/mL, P < 0.001), the control siRNA group (P < 0.001), the control siRNA + LPS group (P = 0.021) and the SERPINA4 siRNA group (P = 0.021). Fifty-eight survivors, fourteen non-survivors, and six healthy volunteers were enrolled for the clinical investigation. Serum kallistatin level was lower and serum VCAM-1 and E-selectin levels were higher in patients at admission compared with healthy volunteers. Compared with survivors, serum kallistatin levels were lower in non-survivors at all time points (4.4 μg/mL [2.9–6.1] vs. 2.5 μg/mL [2.1–5.0], P = 0.019 at admission4.3 μg/mL [3.3–5.2] vs. 3.2 μg/mL [2.2–3.8], P = 0.004 at 24 h3.1 μg/mL [2.5–4.2] vs. 2.3 μg/mL [1.7–3.1], P = 0.012 at 72 h), while VCAM-1 and E-selectin levels showed no difference. In the multivariable logistic regression analysis, serum kallistatin level at 24 h was independently associated with 28-day mortality (odds ratio, 0.2995% confidence interval, 0.08–0.69, P = 0.024). Conclusions In the SERPINA4 siRNA group, kallistatin level in the medium was decreased compared with the negative control group and the control siRNA group. In the SERPINA4 siRNA + LPS group, kallistatin level in the medium was decreased compared with the negative control group, cell viability was lower compared with the negative control group, the control siRNA group and the SERPINA4 siRNA group and eNOS level in the medium was lower compared with the negative control group, the control siRNA group, the control siRNA + LPS group and the SERPINA4 siRNA group. Lower serum kallistatin level at 24 h was independently associated with 28-day mortality in patients with septic shock, but the levels of VCAM-1 or E-selectin were not.연구 목적 혈관내피 기능 장애는 패혈성 쇼크의 여러 중요한 병태생리 중 하나이다. 칼리스타틴은 체내에서 다양한 기전을 통하여 항염증 작용을 나타내며, endothelial nitric oxide synthase (eNOS)와 연관된 경로를 통하여 혈관내피 기능 장애를 감쇄하는 것으로 알려져 있다. 본 연구는 패혈증을 모방한 혈관내피 세포 모델에서 칼리스타틴이 혈관내피 생존력에 작용하는 기전을 확인하고, 패혈성 쇼크 환자에서 혈중 칼리스타틴 농도와 혈관내피 기능 장애와 연관된 표지자의 농도가 임상적인 예후와 연관성이 있는지 확인하고자 진행되었다. 연구 재료 및 방법 실험 연구를 위해 인간 제대정맥 내피세포(human umbilical vein endothelial cell, HUVEC)를 다섯 군[아무 처리도 시행하지 않은 군(음성 대조군), control 짧은 간섭 리보핵산(small interfering ribonucleic acid, siRNA) 형질주입만 시행한 군(control siRNA군), control siRNA 형질주입과 지질다당류(lipopolysaccharide, LPS) 처리를 시행한 군(control siRNA + LPS군), SERPINA4 siRNA 형질주입만 시행한 군(SERPINA4 siRNA군), 그리고 SERPINA4 siRNA 형질주입과 지질다당류 처리를 시행한 군(SERPINA4 siRNA + LPS군)]으로 나누었다. 각 군별로 세포 생존력, 세포 배양액 내 칼리스타틴 농도, 그리고 eNOS 농도를 측정하였다. 또한 패혈성 쇼크로 중환자실에 입원한 환자로부터 입원 시점, 입원 24 시간 후, 입원 72 시간 후 채혈한 혈액과 건강한 자원자로부터 채혈한 혈액을 이용하여 효소결합면역흡착검사(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)를 통해 혈중 칼리스타틴, vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1), E-selectin 농도를 측정한 임상 연구를 진행하였다. 임상 연구의 일차 결과 변수는 28일 사망으로 설정하였다. 연구 결과 SERPINA4 siRNA군에서는 음성 대조군(2.5 ± 0.7 pg/mL 대 21.1 ± 2.1 pg/mL, P < 0.001)이나 control siRNA 군(20.5 ±3.3 pg/mL, P < 0.001)과 비교했을 때 세포 배양액 내 칼리스타틴 농도가 감소하였다. Control siRNA + LPS군의 세포 배양액 내 칼리스타틴 농도는 control siRNA 군과 비교했을 때 유의하게 감소하였다(12.0 ± 2.3 pg/mL 대 21.3 ± 3.6 pg/mL, P = 0.046). SERPINA4 siRNA군(3.2 ± 1.4 pg/mL, P < 0.001)과 SERPINA4 siRNA + LPS군(3.6 ± 1.9 pg/mL, P < 0.001)의 세포 배양액 내 칼리스타틴 농도는 control siRNA군과 비교했을 때 매우 낮게 측정되었으며, 두 군 사이에 유의한 칼리스타틴 농도 차이는 관찰되지 않았다(P = 0.999). SERPINA4 siRNA + LPS군의 24 시간 생존력(58.0 ± 3.7%)은 음성 대조군(100 ± 7.9%, P = 0.001), control siRNA군(98.2 ± 9.0%, P = 0.002), 그리고 SERPINA4 siRNA 군(93.3 ± 4.7%, P = 0.007)과 비교했을 때 유의하게 감소하였다. Control siRNA + LPS군(4.1 ± 0.1 ng/mL, P = 0.041)과 SERPINA4 siRNA군(4.1 ± 0.1 ng/mL, P = 0.041)의 세포 배양액 내 eNOS 농도는 control siRNA군(4.5 ± 0.1 ng/mL)과 비교했을 때 낮게 측정되었다. SERPINA4 siRNA + LPS군의 세포 배양액 내 eNOS 농도(3.7 ± 0.1 ng/mL)는 음성 대조군(4.5 ± 0.1 ng/mL, P < 0.001), control siRNA군(P < 0.001), control siRNA + LPS군(P = 0.021), 그리고 SERPINA4 siRNA군(P = 0.021)에 비해 유의하게 낮게 측정되었다. 임상 연구에는 총 72 명의 환자(생존군 58 명, 사망군 14 명)와 6 명의 건강한 자원자가 연구에 참여하였다. 건강한 자원자에 비해 환자군에서는 입원 당시 혈중 칼리스타틴 농도가 낮게, 혈중 VCAM-1과 E-selectin 농도가 높게 측정되었다. 생존군과 비교했을 때 사망군에서는 세 시점 모두에서 혈중 칼리스타틴 농도가 낮게 측정되었다[입원 시, 4.4 μg/mL (2.9–6.1 μg/mL) 대 2.5 μg/mL (2.1–5.0 μg/mL), P = 0.01924 시간 후, 4.3 μg/mL (3.3–5.2 μg/mL) 대 3.2 μg/mL (2.2–3.8 μg/mL), P = 0.00472 시간 후, 3.1 μg/mL (2.5–4.2 μg/mL) 대 2.3 μg/mL (1.7–3.1 μg/mL), P = 0.012]. 반면 혈중 VCAM-1이나 E-selectin 농도는 두 군 사이에 유의한 차이가 관찰되지 않았다. 다변수 로지스틱 회귀 분석에서, 입원 24 시간 후 측정한 혈중 칼리스타틴 농도는 28 일 사망과 독립적인 연관성이 관찰되었다(교차비, 0.2995% 신뢰구간, 0.08–0.69, P = 0.024). 결론 SERPINA4 siRNA군에서는 음성 대조군이나 control siRNA군과 비교했을 때 세포 배양액 내 칼리스타틴 농도가 유의하게 감소하였다. SERPINA4 siRNA + LPS군에서는 음성 대조군과 비교했을 때 세포 배양액 내 칼리스타틴 농도가 유의하게 감소하였고, 음성 대조군, control siRNA군, 그리고 SERPINA4 siRNA군과 비교했을 때 세포 생존력이 감소하였으며, 음성 대조군, control siRNA군, control siRNA + LPS군, 그리고 SERPINA4 siRNA군과 비교했을 때 세포 배양액 내 eNOS 농도가 유의하게 감소하였다. 패혈성 쇼크 환자에서 입원 24 시간 후 측정된 낮은 혈중 칼리스타틴 농도는 28 일 사망과 독립적인 연관성이 관찰되었으나, 혈중 VCAM-1이나 E-selectin 농도는 28 일 사망과의 연관성이 관찰되지 않았다.제1 장 서론 1 제1 절 연구 배경 1 제1 항 패혈증과 패혈성 쇼크 1 제2 항 패혈성 쇼크에서 혈관내피 기능 장애 2 제3 항 칼리스타틴과 혈관내피 기능 장애 3 제2 절 연구 가설 5 제3 절 연구 목표 6 제2 장 연구 재료 및 방법 7 제1 절 실험 연구 7 제1 항 세포 배양 8 제2 항 짧은 간섭 리보핵산 형질주입 9 제3 항 지질다당류 처리 10 제4 항 칼리스타틴 농도 측정 11 제5 항 세포 생존력 측정 12 제6 항 eNOS 농도 측정 13 제7 항 통계 분석 14 제2 절 임상 연구 15 제1 항 연구 설정 및 설계 15 제2 항 임상 진료와 자료 수집 17 제3 항 효소결합면역흡착검사 18 제4 항 결과 변수 19 제5 항 통계 분석 20 제3 장 연구 결과 21 제1 절 실험 연구 21 제1 항 siRNA 형질주입에 따른 칼리스타틴 농도 비교 21 제2 항 siRNA 형질주입과 지질다당류 처리에 따른 칼리스타틴 농도 비교 23 제3 항 siRNA 형질주입과 지질다당류 처리에 따른 세포 생존력 비교 25 제4 항 siRNA 형질주입과 지질다당류 처리에 따른 eNOS 농도 비교 27 제2 절 임상 연구 29 제1 항 연구 대상자 29 제2 항 기본 인구통계학적 특성 및 임상적 특성 30 제3 항 혈중 칼리스타틴, VCAM-1, E-selectin 농도 비교 37 제4 항 로지스틱 회귀 분석 42 제4 장 고찰 46 제5 장 결론 51 이해관계의 충돌 등에 관한 명기 52 참고문헌 53 Abstract 58 표 목차 [표 1] 28 일 사망 여부에 따른 기본 인구통계학적 자료 31 [표 2] 건강한 자원자, 28 일 생존군, 28 일 사망군 간의 혈중 칼리스타틴, VCAM-1, E-selectin 농도의 비교 40 [표 3] 28 일 사망에 대한 로지스틱 회귀 분석 결과 43 그림 목차 [그림 1] 패혈증 환자에서 활성화된 혈관내피 2 [그림 2] 칼리스타틴의 항염증 작용 4 [그림 3] 칼리스타틴의 세포 자멸사 억제 4 [그림 4] 실험 연구의 비교군 설정 7 [그림 5] siRNA 형질주입에 따른 HUVEC 배양액 내 칼리스타틴 농도 22 [그림 6] siRNA 형질주입과 지질다당류 처리에 따른 HUVEC 배양액 내 칼리스타틴 농도 24 [그림 7] siRNA 형질주입과 지질다당류 처리에 따른 HUVEC의 24 시간 생존력 26 [그림 8] siRNA 형질주입과 지질다당류 처리에 따른 HUVEC 배양액 내 eNOS 농도 28 [그림 9] 임상 연구 흐름도 29 [그림 10] 건강한 자원자와 입원 시, 입원 24 시간 후, 입원 72 시간 후 환자로부터 측정한 혈중 칼리스타틴, VCAM-1, E-selectin 농도를 나타낸 상자 수염 그림 38Docto

Cathepsin L, a Target of Hypoxia-Inducible Factor-1-α, Is Involved in Melanosome Degradation in Melanocytes

Hypoxic conditions induce the activation of hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α) to restore the supply of oxygen to tissues and cells. Activated HIF-1α translocates into the nucleus and binds to hypoxia response elements to promote the transcription of target genes. Cathepsin L (CTSL) is a lysosomal protease that degrades cellular proteins via the endolysosomal pathway. In this study, we attempted to determine if CTSL is a hypoxia responsive target gene of HIF-1α, and decipher its role in melanocytes in association with the autophagic pathway. The results of our luciferase reporter assay showed that the expression of CTSL is transcriptionally activated through the binding of HIF1-α at its promoter. Under autophagy-inducing starvation conditions, HIF-1α and CTSL expression is highly upregulated in melan-a cells. The mature form of CTSL is closely involved in melanosome degradation through lysosomal activity upon autophagosome-lysosome fusion. The inhibition of conversion of pro-CTSL to mature CTSL leads to the accumulation of gp100 and tyrosinase in addition to microtubule-associated protein 1 light chain 3 (LC3) II, due to decreased lysosomal activity in the autophagic pathway. In conclusion, we have identified that CTSL, a novel target of HIF-1α, participates in melanosome degradation in melanocytes through lysosomal activity during autophagosome-lysosome fusion.ope

CTCF controls three-dimensional enhancer network underlying the inflammatory response of bone marrow-derived dendritic cells

Dendritic cells are antigen-presenting cells orchestrating innate and adaptive immunity. The crucial role of transcription factors and histone modifications in the transcriptional regulation of dendritic cells has been extensively studied. However, it is not been well understood whether and how three-dimensional chromatin folding controls gene expression in dendritic cells. Here we demonstrate that activation of bone marrow-derived dendritic cells induces extensive reprogramming of chromatin looping as well as enhancer activity, both of which are implicated in the dynamic changes in gene expression. Interestingly, depletion of CTCF attenuates GM-CSF-mediated JAK2/STAT5 signaling, resulting in defective NF-κB activation. Moreover, CTCF is necessary for establishing NF-κB-dependent chromatin interactions and maximal expression of pro-inflammatory cytokines, which prime Th1 and Th17 cell differentiation. Collectively, our study provides mechanistic insights into how three-dimensional enhancer networks control gene expression during bone marrow-derived dendritic cells activation, and offers an integrative view of the complex activities of CTCF in the inflammatory response of bone marrow-derived dendritic cells.ope

CCCTC-binding factor is essential to the maintenance and quiescence of hematopoietic stem cells in mice

Hematopoiesis involves a series of lineage differentiation programs initiated in hematopoietic stem cells (HSCs) found in bone marrow (BM). To ensure lifelong hematopoiesis, various molecular mechanisms are needed to maintain the HSC pool. CCCTC-binding factor (CTCF) is a DNA-binding, zinc-finger protein that regulates the expression of its target gene by organizing higher order chromatin structures. Currently, the role of CTCF in controlling HSC homeostasis is unknown. Using a tamoxifen-inducible CTCF conditional knockout mouse system, we aimed to determine whether CTCF regulates the homeostatic maintenance of HSCs. In adult mice, acute systemic CTCF ablation led to severe BM failure and the rapid shrinkage of multiple c-Kithi progenitor populations, including Sca-1+ HSCs. Similarly, hematopoietic system-confined CTCF depletion caused an acute loss of HSCs and highly increased mortality. Mixed BM chimeras reconstituted with supporting BM demonstrated that CTCF deficiency-mediated HSC depletion has both cell-extrinsic and cell-intrinsic effects. Although c-Kithi myeloid progenitor cell populations were severely reduced after ablating Ctcf, c-Kitint common lymphoid progenitors and their progenies were less affected by the lack of CTCF. Whole-transcriptome microarray and cell cycle analyses indicated that CTCF deficiency results in the enhanced expression of the cell cycle-promoting program, and that CTCF-depleted HSCs express higher levels of reactive oxygen species (ROS). Importantly, in vivo treatment with an antioxidant partially rescued c-Kithi cell populations and their quiescence. Altogether, our results suggest that CTCF is indispensable for maintaining adult HSC pools, likely by regulating ROS-dependent HSC quiescence.ope