Papel de PGC-1α en la viabilidad miocárdica y el remodelado ventricular tras infarto agudo de miocardio

Peroxisome proliferator activated receptor-Gamma Coactivator-1 alpha (PGC-1α) es un coactivador transcripcional maestro en el control del metabolismo oxidativo que controla los niveles mitocondriales de especies reactivas de oxigeno, mediante la inducción de sistemas antioxidantes. Estudios previos muestran que la supervivencia celular tras un proceso isquémico depende de su capacidad antioxidante, y la recuperación posterior del tejido esta mediada por cambios fundamentales en el metabolismo celular. Además, se había demostrado que la expresión de PGC-1α está fuertemente regulada en respuesta a cambios en la presión parcial de oxígeno a nivel tisular y puede proteger el músculo cardiaco en situaciones de sobrecarga. Por todo ello, decidimos evaluar el impacto clínico de la determinación del grado de expresión de PGC-1α tras infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (IAMEST). Para ello, diseñamos un estudio prospectivo en pacientes con IAMEST sometidos a terapia de reperfusión. Se aislará el ácido ribonucleico de linfocitos en plasma al ingreso y a las 72 horas, y se determinará la expresión de PGC-1α, adenine nucleotide translocase 1 y diferentes dianas génicas del sistema mitocondrial mediante reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa. La muestra será dividida en función del grado de expresión basal de PGC-1α y la presencia o no de inducción en la evolución. El tamaño del infarto, el miocardio salvado y el remodelado ventricular se estimarán a través del realce tardío de gadolinio, el edema miocárdico en fase aguda y el volumen telediastólico del ventrículo izquierdo respectivamente, mediante resonancia magnética cardiaca realizada en la primera semana post-infarto y a los 6 meses. El objetivo final del estudio es caracterizar los niveles de expresión de PGC-1α en respuesta al estrés miocárdico desencadenado por el proceso de isquemia-reperfusión, evaluando si los valores basales de la molécula y su inducción tras el IAMEST se relacionan con la extensión de la necrosis, el área miocárdica en riesgo y la función ventricular, con objeto de definir un perfil de activación cardioprotector

PGC-1α regula la respuesta celular frente a estrés oxidativo en el miocardio tras síndrome coronario agudo

PGC-1α es un factor de transcripción maestro en la regulación mitocondrial de genes de protección frente a estrés oxidativo. Decidimos analizar el papel de la molécula en la regulación celular miocárdica tras infarto agudo. Evaluamos 38 pacientes con diagnóstico de SCACEST sometidos a estrategia de reperfusión. Encontramos que los pacientes con nivel basal de expresión reducido y mayor inducción de PGC-1α tras el evento presentaban infartos más extensos estimados por resonancia cardiaca. Concluimos que PGC-1α participa en la regulación de la respuesta celular frente a isquemia, en base a la activación de enzimas de protección mitocondrial.PGC-1α és un factor de transcripció mestre en l'activació de gens de protecció mitocondrial en situacions d'estrés oxidatiu. Vam analitzar el paper de la molècula en la regulació celular miocàrdica després d'un infart agut de miocardi. Vam evaluar 38 pacients amb diagnòstic de SCAEST sotmesos a reperfusió. Trobarem que els pacients amb nivells basals d'expressió reduïts i major inducció de PGC-1α després de l'event presentaven infarts més extensos estimats per resonancia cardiaca. Vam concluïr que PGC-1α participa en la regulació de la resposta cel·lular en situacions d'isquèmia, ja que activa enzims de protecció mitocondrial

La concentración sanguínea de PGC-1a predice miocardio salvado y remodelado ventricular tras infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST

et al.[ES]: [Introduction and objectives]: Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1a (PGC-1a) is a metabolic regulator induced during ischemia that prevents cardiac remodeling in animal models. The activity of PGC-1a can be estimated in patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction. The aim of the present study was to evaluate the value of plasma PGC-1a levels in predicting the extent of necrosis and ventricular remodeling after infarction. [Methods]: In this prospective study of 31 patients with a first myocardial infarction in an anterior location and successful reperfusion, PGC-1a expression in peripheral blood on admission and at 72 hours was correlated with myocardial injury, ventricular volume, and systolic function at 6 months. Edema and myocardial necrosis were estimated using cardiac magnetic resonance imaging during thefirst week. At 6 months, infarct size and ventricular remodeling, defined as an increase > 10% of the left ventricular end-diastolic volume, was evaluated by follow-up magnetic resonance imaging. Myocardial salvage was defined as the difference between the edema and necrosis areas. [Results]: Greater myocardial salvage was seen in patients with detectable PGC-1a levels at admission (mean [standard deviation (SD)], 18.3% [5.3%] vs 4.5% [3.9%]; P = .04). Induction of PGC-1a at 72 hours correlated with greater ventricular remodeling (change in left ventricular end-diastolic volume at 6 months, 29.7% [11.2%] vs 1.2% [5.8%]; P = .04). Conclusions: Baseline PGC-1a expression and an attenuated systemic response after acute myocardial infarction are associated with greater myocardial salvage and predict less ventricular remodeling.[EN]: [Introducción y objetivos]: El coactivador 1a del receptor activado gamma del proliferador de peroxisoma (PGC-1a) es un regulador metabólico que se induce durante la isquemia y previene el remodelado cardiaco en modelos animales. Su actividad puede estimarse en pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST. Nuestro objetivo es evaluar el valor predictivo de los valores plasmáticos de PGC-1a en la extensión del área necrótica y el remodelado ventricular tras infarto. [Métodos]: Estudio prospectivo de 31 pacientes con primer infarto de miocardio de localización anterior y reperfusión exitosa. Se determinó la expresión de PGC-1a en sangre periférica al ingreso y a las 72 h, evaluando su correlación con el daño miocárdico y el volumen ventricular y la función sistólica a los 6 meses. El edema y la necrosis miocárdica se estimaron mediante resonancia magnética cardiaca durante la primera semana. A los 6 meses, una resonancia de control evaluó tamaño del infarto y remodelado ventricular, definido como el incremento > 10% del volumen telediastólico del ventrículo izquierdo. Se definió miocardio salvado como la diferencia entre las áreas de edema y de necrosis. [Resultados]: Se observó más miocardio salvado en los pacientes con expresión de PGC-1a detectable al ingreso (el 18.3% [5.3%] vs 4.5% [3.9%]; P = .04). La inducción de PGC-1a a las 72 h se correlacionó con mayor remodelado ventricular (variación del volumen telediastólico del ventrículo izquierdo a los 6 meses, 29.7% [11.2%] vs 1.2% [5.8%]; P = .04). [Conclusiones]: El grado de expresión basal de PGC–1a y una respuesta atenuada del sistema tras infarto agudo de miocardio se asocian con más miocardio salvado y predicen menos remodelado ventricular.This work was financed by the Spanish Society of Cardiology through a grant for Proyectos de Investigación Básica en Cardiología, 2010; the Programa I3 de Intensificación Investigadora 2010 and 2012 from the Instituto de Salud Carlos III and the Generalitat Valenciana; the Fundación para la Investigación del Hospital General Universitario de Valencia through the Becas de Investigación Intramural, 2008 and 2010; the Spanish Ministry of Science and Innovation through projects SAF 2009-07599 and CSD 2007-00020; SAF2012-37693 from MINECO (Ministerio de Economía y Competitividad); and S2010/BMD-2361 from the Community of Madrid.Peer Reviewe

Induction of PGC-1α expression can be detected in blood samples of patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction

This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License.-- et al.Following acute myocardial infarction (MI), cardiomyocyte survival depends on its mitochondrial oxidative capacity. Cell death is normally followed by activation of the immune system. Peroxisome proliferator activated receptor γ-coactivator 1α (PGC-1α) is a transcriptional coactivator and a master regulator of cardiac oxidative metabolism. PGC-1α is induced by hypoxia and facilitates the recovery of the contractile capacity of the cardiac muscle following an artery ligation procedure. We hypothesized that PGC-1α activity could serve as a good molecular marker of cardiac recovery after a coronary event. The objective of the present study was to monitor the levels of PGC-1α following an ST-segment elevation acute myocardial infarction (STEMI) episode in blood samples of the affected patients. Analysis of blood mononuclear cells from human patients following an STEMI showed that PGC-1α expression was increased and the level of induction correlated with the infarct size. Infarct size was determined by LGE-CMR (late gadolinium enhancement on cardiac magnetic resonance), used to estimate the percentage of necrotic area. Cardiac markers, maximum creatine kinase (CK-MB) and Troponin I (TnI) levels, left ventricular ejection function (LVEF) and regional wall motion abnormalities (RWMA) as determined by echocardiography were also used to monitor cardiac injury. We also found that PGC-1α is present and active in mouse lymphocytes where its expression is induced upon activation and can be detected in the nuclear fraction of blood samples. These results support the notion that induction of PGC-1α expression can be part of the recovery response to an STEMI and could serve as a prognosis factor of cardiac recovery. © 2011 Fabregat-Andrés et al. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author and source are credited.This work was supported by the Spanish Ministry of Science and Innovation (http://www.micinn.es/) (grants SAF2009-07599 and CSD 2007-00020 to M.M.); a Juan de la Cierva postdoctoral contract to A.T.; two Intramural grants (‘‘Beca de investigación Intramural’’), years 2008 and 2010, from the Fundación Investigación CHGUV (http://chguv.san.gva.es/Inicio/Paginas/default.aspx); and a ‘‘Beca para Proyecto de Investigación Básica en Cardiología, 2010’’ grant from the Spanish Cardiology Society (http://www.secardiologia.es/). The Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) (http://www.cnic.es/es/index.php) is supported by the Spanish Ministry of Science and Innovation and the Pro-CNIC Foundation.Peer Reviewe

mRNA PGC-1α levels in blood samples reliably correlates with its myocardial expression: study in patients undergoing cardiac surgery

et al.[Objective]: Peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α (PGC-1α) is a transcriptional coactivator that has been proposed to play a protective role in mouse models of cardiac ischemia and heart failure, suggesting that PGC-1α could be relevant as a prognostic marker. Our previous studies showed that the estimation of peripheral mRNA PGC-1α expression was feasible and that its induction correlated with the extent of myocardial necrosis and left ventricular remodeling in patients with myocardial infarction. In this study, we sought to determine if the myocardial and peripheral expressions of PGC-1α are well correlated and to analyze the variability of PGC-1α expression depending on the prevalence of some metabolic disorders. [Methods]: This was a cohort of 35 consecutive stable heart failure patients with severe aortic stenosis who underwent an elective aortic valve replacement surgery. mRNA PGC-1α expression was simultaneously determined from myocardial biopsy specimens and blood samples obtained during surgery by quantitative PCR, and a correlation between samples was made using the Kappa index. Patients were divided into two groups according to the detection of baseline expression levels of PGC-1α in blood samples, and comparisons between both groups were made by chi-square test or unpaired Student’s t-test as appropriate. [Results]: Based on myocardial biopsies, we found that mRNA PGC-1α expression in blood samples showed a statistically significant correlation with myocardial expression (Kappa index 0.66, p<0.001). The presence of higher systemic PGC-1α expression was associated with a greater expression of some target genes such as silent information regulator 2 homolog-1 (x-fold expression in blood samples: 4.43±5.22 vs. 1.09±0.14, p=0.044) and better antioxidant status in these patients (concentration of Trolox: 0.40±0.05 vs. 0.34±0.65, p=0.006). [Conclusions]: Most patients with higher peripheral expression also had increased myocardial expression, so we conclude that the non-invasive estimation of mRNA PGC-1α expression from blood samples provides a good approach of the constitutive status of the mitochondrial protection system regulated by PGC-1α and that this could be used as prognostic indicator in cardiovascular disease.Grant from Sociedad Valenciana de Cardiología, 2013 to Óscar Fabregat-Andrés.Peer Reviewe

Blood PGC-1α concentration predicts myocardial salvage and ventricular remodeling after ST-segment elevation acute myocardial infarction

et al.[ES]: [Introducción y objetivos]: El coactivador 1α del receptor activado gamma del proliferador de peroxisoma (PGC-1α) es un regulador metabólico que se induce durante la isquemia y previene el remodelado cardiaco en modelos animales. Su actividad puede estimarse en pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST. Nuestro objetivo es evaluar el valor predictivo de los niveles en sangre de PGC-1α en la extensión del área necrótica y el remodelado ventricular tras infarto. [Métodos]: Estudio prospectivo de 31 pacientes con primer infarto de miocardio de localización anterior y reperfusión exitosa. Se determinó la expresión de PGC-1α en sangre periférica al ingreso y a las 72 h, evaluando su correlación con el daño miocárdico y el volumen ventricular y la función sistólica a los 6 meses. El edema y la necrosis miocárdica se estimaron mediante resonancia magnética cardiaca durante la primera semana. A los 6 meses, una resonancia de control evaluó tamaño del infarto y remodelado ventricular, definido como el incremento > 10% del volumen telediastólico del ventrículo izquierdo. Se definió miocardio salvado como la diferencia entre las áreas de edema y de necrosis. [Resultados]: Se observó más miocardio salvado en los pacientes con expresión de PGC-1α detectable al ingreso (el 18,3% ± 5,3% frente al 4,5% ± 3,9%; p = 0,04). La inducción de PGC-1α a las 72 h se correlacionó con mayor remodelado ventricular (variación del volumen telediastólico del ventrículo izquierdo a los 6 meses, el 29,7% ± 11,2% frente al 1,2% ± 5,8%; p = 0,04). [Conclusiones]: El grado de expresión basal de PGC–1α y una respuesta atenuada del sistema tras infarto agudo de miocardio se asocian con más miocardio salvado y predicen menos remodelado ventricular.[EN]: [Introduction and objectives]: Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1α (PGC-1α) is a metabolic regulator induced during ischemia that prevents cardiac remodeling in animal models. The activity of PGC-1α can be estimated in patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction. The aim of the present study was to evaluate the value of blood PGC-1α levels in predicting the extent of necrosis and ventricular remodeling after infarction. [Methods]: In this prospective study of 31 patients with a first myocardial infarction in an anterior location and successful reperfusion, PGC-1α expression in peripheral blood on admission and at 72 hours was correlated with myocardial injury, ventricular volume, and systolic function at 6 months. Edema and myocardial necrosis were estimated using cardiac magnetic resonance imaging during the first week. At 6 months, infarct size and ventricular remodeling, defined as an increase > 10% of the left ventricular end-diastolic volume, was evaluated by follow-up magnetic resonance imaging. Myocardial salvage was defined as the difference between the edema and necrosis areas. [Results]: Greater myocardial salvage was seen in patients with detectable PGC-1α levels at admission (mean [standard deviation (SD)], 18.3% [5.3%] vs 4.5% [3.9%]; P = .04). Induction of PGC–1α at 72 hours correlated with greater ventricular remodeling (change in left ventricular end-diastolic volume at 6 months, 29.7% [11.2%] vs 1.2% [5.8%]; P = .04). [Conclusions]: Baseline PGC–1α expression and an attenuated systemic response after acute myocardial infarction are associated with greater myocardial salvage and predict less ventricular remodeling.Peer Reviewe

PGC-1α regulates translocated in liposarcoma activity: Role in oxidative stress gene expression

14 páginas, 7 figuras.-- et al.Translocated in liposarcoma (TLs) is a poorly characterized multifunctional protein involved in the genotoxic response. TLS regulates gene expression at several steps, including splicing and mRNA transport, possibly connecting transcriptional and posttranscriptional events. Aims: In this study we aimed to idenfity molecular targets and regulatory partners of Us. Results and Innovation: Here we report that Us transcriptionally regulates the expression of oxidative stress protection genes. This regulation requires interaction with the transcriptional coactivator peroxisome proliferator activated receptor gamma-coactivator 1 alpha (PGC-1 alpha), a master regulator of mitochondrial function that coordinately induces the expression of genes involved in detoxification of mitochondrial reactive oxygen species (ROS). Microarray gene expression analysis showed that TLS transcriptional activity is impaired in the absence of PGC-1 alpha, and is thus largely dependent on PGC-1 alpha. Conclusion: These results suggest the existence of a regulatory circuit linking the control of ROS detoxification to the coordinated cross-talk between oxidative metabolism and the cellular response to genomic DNA damage.This work was supported by the Spanish Ministry of Science and Innovation (grants SAF2006-01619, SAF2009-07599, and CSD 2007-00020 to M.M.; an FPI predoctoral fellowship to C.S.R.; a Juan de la Cierva postdoctoral contract to A.T.) and by the CNIC (CICERONE student fellowship to O.F.). The CNIC is supported by the Spanish Ministry of Science and Innovation and the Pro-CNIC Foundation.Peer reviewe