The penicillin-binding protein 4 of Escherichia coli:primary structure, biochemical and genetic studies

De ß-lactam antibiotica ("de penicillines") zijn zowel in medisch als ecomisch opzicht de belangrijkste groep antibiotica: De werking van deze antibiotica berust op verstoring van de synthese van de bacteriele celwand. De doeleiwitten van deze antibiotica worden penicillin-binding proteins, kortweg PBPs genoemt. Door een sterke overeenkomst tussen de structuren van penicilline en die van het natuurlijke substraat, wordt penicilline door de PBPs gebonden, waardoor deze enzymen beblokkeerd worden. Hierdoor kan de bacterie niet meer groeien of lyseert zelfs.

Registratie en monitoring van antibioticumgebruik in dieren

Gebruik antibiotica bij dieren kan zowel bij mens als dier resistentie veroorzaken. Alhoewel er regels zijn voor het gebruik van antibiotica, stijgt het antibioticagebruik toch. Dit onderzoek poogt inzicht te geven in de redenen van het antibioticagebrui

Antibiotics use in children:Pharmacoepidemiological, practical, social and environmental perspectives in the Netherlands

Antibiotica zijn een van de groepen medicijnen die het meest worden gebruikt, vooral door kinderen. Helaas worden ze vaak niet op de juiste manier of onnodig toegepast. Dit kan bijdragen tot het ontstaan van resistentie van bacteriën tegen antibiotica, op het moment een grote zorg. Informatie over de redenen waarom en de omstandigheden waaronder antibiotica worden voorgeschreven kan helpen om de antibioticaresistentie aan te pakken. Onderzoek met een database Alle studies, behalve die beschreven is in hoofdstuk 3.1, zijn uitgevoerd met IADB.nl, een grote database die anonieme apotheekgegevens bevat van 500.000 mensen in Nederland, waaronder 120.000 kinderen. Met deze database onderzochten we apotheekgegevens van grote groepen kinderen om patronen en karakteristieken in het antibioticagebruik te ontdekken. Farmacoepidemiologie In hoofdstuk 2 brachten we het antibioticagebruik door kinderen in Nederland in kaart. We vergeleken het antibioticagebruik met wat werd aanbevolen door de richtlijnen voor huisartsen en ook met wat in andere Europese landen werd gebruikt. Hoofdstuk 2.1 beschrijft een inventariserende studie waarbij we keken naar het gebruik van antibiotica door kinderen van 0 t/m 19 jaar. Hieruit concludeerden we dat het antibioticagebruik door kinderen minder was dan in de meeste Zuid-Europese landen, maar vergelijkbaar met het gebruik in de andere Noord-Europese landen. Antibiotica werden vaker voorgeschreven dan aanbevolen en de types antibiotica waren vaak ook niet in overeenstemming met de richtlijnen. In hoofdstuk 2.2, waarbij de focus lag op kinderen van 0 t/m 4 jaar vonden we dat het meeste werd gebruikt door kinderen jonger dan één jaar. Bovendien werden soms antibiotica voorgeschreven op leeftijden, waar ze niet voor waren geregistreerd. In hoofdstuk 2.3 vonden we dat de toename van het aantal gevallen van krentenbaard (impetigo) bij kinderen sinds 2002 ook had geleid tot meer antibioticagebruik. Dagelijks gebruik en consequenties In hoofdstuk 3.1 werd een ander soort onderzoek uitgevoerd. We ontwikkelden vragenlijsten en vanuit de apotheek vroegen we ouders naar de dagelijkse praktijk en problemen bij het geven van een antibioticumkuur aan een kind. De therapietrouw was meestal hoog. Echter meldden de ouders bijwerkingen, toedieningsproblemen en beide in respectievelijk 23%, 21% en 8% van de gevallen. Het leek er op dat bij 37% van de kuren het toedienen van de antibiotica bepaald geen pretje was. In hoofdstuk 3.2 keken we in de database naar de frequentie van andere medicatie tegen symptomen van bijwerkingen bij kinderen met antibiotica om te bepalen hoe vaak bijwerkingen van antibiotica bij kinderen voorkomen. Dit bleek geen optimale methode te zijn omdat andere medicatie naast antibiotica zelden wordt gebruikt. We vonden echter wel een aanwijzing voor het vóórkomen van allergie en huidreacties. Sociale en omgevingsfactoren In hoofdstuk 4.1 onderzochten we 2 groepen kinderen tot 5 jaar: een groep die helemaal geen antibiotica gebruikt en een groep die meer dan gemiddeld antibiotica gebruikt. Vervolgens hebben we het geneesmiddelgebruik van hun ouders vergeleken. We vonden dat ouders van kinderen die veel antibiotica gebruikten zelf meer medicatie gebruiken dan ouders van kinderen die geen antibiotica gebruiken. Dit verschil is niet alleen te zien bij antibiotica maar ook bij andere types geneesmiddelen, vooral bij pijnstillers en middelen voor psychische stoornissen. Het lijkt er op dat een ouder die vaak medicatie gebruikt een grotere kans heeft dat zijn of haar kind meer antibiotica krijgt dan gemiddeld. In de laatste studie in hoofdstuk 4.2 kijken we naar de totale populatie, niet alleen kinderen. Er wordt vermoed dat het overgebruik van antibiotica bij vee in Nederland een rol speelt bij het veroorzaken van infecties van resistente bacteriën in mensen, vooral bij degenen die regelmatig in contact komen met vee zoals veehouders. We vergeleken het antibioticagebruik van mensen in landbouwgebieden met die in stedelijke gebieden en vonden enkele verschillen, die het gevolg zouden kunnen zijn van antibioticagebruik bij vee: meer antibioticagebruik door jongere mensen en het feit dat vaker een tweede antibioticumkuur nodig is, 14 dagen na de eerste. Conclusie Vergeleken met Zuid-Europa doet Nederland het redelijk wat betreft antibioticagebruik bij kinderen. Ondanks dat is er ruimte voor verbeteringen. Het beter volgen van de richtlijnen, minder niet-geregistreerde antibiotica bij jonge kinderen, meer aandacht en informatie voor ouders en een lager gebruik van antibiotica in de veeteelt kunnen bijdragen aan het verminderen van de antibioticaresistentie.Josta de Jong studied the use of antibiotics by (young) children in the Netherlands. She concludes: improved adherence to guidelines, reduced not-registered antibiotics in young children, increased attention to and education of parents and decreased use of antibiotics in animal husbandry could contribute to decreasing of antibiotic resistance.Antibiotics are medicines that are commonly used, especially in children. Unfortunately the use of antibiotics is often inappropriate and unnecessary. This could contribute to antibiotic resistance of bacteria, which is a great concern nowadays. Most of the studies De Jong performed using IADB.nl, a database with pharmacy data.Antibiotics were more often prescribed than recommended and the types of antibiotics prescribed also did not follow guideline recommendations. Focusing on children of 0 to 4 years old, De Jong found that antibiotic use was the highest among children under 1 year of age. In this study the choice of antibiotics was also not according to the guidelines. Moreover, antibiotics were sometimes prescribed for an age that was outside the registered indication.De Jong developed questionnaires and at the pharmacy we asked parents about the practices and problems they encountered while giving an antibiotic course to their child. Parents reported adverse effects, administration problems and both in 23%, 21% and 8% of the cases, respectively.Also De Jong investigated two groups of children: those who use no antibiotics at all and those who use antibiotics more than average. She found that parents of children using antibiotics recurrently use more medication themselves than parents of children who don’t use antibiotics. This difference is not only visible in antibiotics but also in other types of drugs

Naar een antibiotica-arme keten

Steeds meer bedrijven in de varkensvleesketen willen zoveel mogelijk af van antibiotica. ‘De druk heeft er ook nog nooit zo opgestaan als nu’, zegt Martien Bokma van Livestock Research. Het vraagt allereerst meer kennis over de momenten waarop dieren problemen met hun gezondheid krijgen. Antibiotica zijn nu nog een goedkoop middel waarmee je problemen in je bedrijf kunt maskeren

On the mechanism of promiscuous ligand-binding by multidrug resistance regulator LmrR and structural investigations of lytic transglycosylase MltF

Het eiwit LmrR (Lactococcal multidrug resistance Regulator) wordt gemaakt door Lactococcus lactis en is voor deze bacterie noodzakelijk om te kunnen overleven in de aanwezigheid van bepaalde cytotoxische verbindingen, zoals ethidium en daunomycine. LmrR is een DNA transcriptie-regulator, die, via herkenning en binding van de structureel zeer verschillende giftige stoffen, zorgt voor een verhoogde productie van het transporteiwit LmrCD, Dit transporteiwit zit in het celmembraan en zorgt voor actieve uitscheiding van de giftige stoffen, alvorens deze in de cel hun bestemming kunnen bereiken. In dit proefschrift worden kristalstructuren van LmrR gepresenteerd, in ongebonden toestand, alsmede in binding met verschillende antibiotica. Analyse van deze structuren heeft geleid tot de onthulling van de belangrijkste structurele elementen die nodig zijn voor de herkenning en binding van de structureel verschillende antibiotica (het multidrug-bindingsmechanisme). LmrR heeft een karakteristieke “β-wing helix-turn-helix” opvouwing,, met daarnaast nog een extra helix aan de C-terminus die betrokken is bij de dimerisatie van het eiwit. De dimere vorm van het eiwit is erg ongebruikelijk, vanwege een grote hydrofobe porie die dwars door het midden van het dimeer loopt en die de bindingsplaats bevat voor de verschillende antibiotica. De vlakke lipofilische antibiotica binden op een vergelijkbare manier met hun aromatische groepen gesandwicht tussen de indool groepen van twee dimeer-gerelateerde tryptofanen. Het gebruik van één gemeenschappelijke bindingsplaats voor multidrug-binding, in plaats van één grote bindingsplaats bestaande uit deels overlappende specifieke subbindingsplaatsen, alsmede de belangrijke rol voor de tryptofanen bij herkenning en binding van de antibiotica, onderscheiden LmrR duidelijk van andere bekende multidrug-bindinde transcriptiefactoren

Antibiotica: wondermiddel of total loss?

Rede, In verkorte vorm uitgesproken ter gelegenheid van het aanvaarden van het ambt van bijzonder hoogleraar met als leeropdracht Inwendige geneeskunde in het bijzonder infectieziekten aan het Erasmus MC, faculteit van de Erasmus Universiteit Rotterdam op 21 september 201