Unsupervised Domain Adaptation with Optimal Transport in multi-site segmentation of Multiple Sclerosis lesions from MRI data: Preprint

Automatic segmentation of Multiple Sclerosis (MS) lesions from Magnetic Resonance Imaging (MRI) images is essential for clinical assessment and treatment planning of MS. Recent years have seen an increasing use of Convolutional Neural Networks (CNNs) for this task. Although these methods provide accurate segmentation, their applicability in clinical settings remains limited due to a reproducibility issue across different image domains. MS images can have highly variable characteristics across patients, MRI scanners and imaging protocols; retraining a supervised model with data from each new domain is not a feasible solution because it requires manual annotation from expert radiologists. In this work, we explore an unsupervised solution to the problem of domain shift. We present a framework, Seg-JDOT, which adapts a deep model so that samples from a source domain and samples from a target domain sharing similar representations will be similarly segmented. We evaluated the framework on a multi-site dataset, MICCAI 2016, and showed that the adaptation towards a target site can bring remarkable improvements in a model performance over standard training

TEXTURAL CLASSIFICATION OF MULTIPLE SCLEROSISLESIONS IN MULTIMODAL MRI VOLUMES

Background and objectives:Multiple Sclerosis is a common relapsing demyelinating diseasecausing the significant degradation of cognitive and motor skills and contributes towards areduced life expectancy of 5 to 10 years. The identification of Multiple Sclerosis Lesionsat early stages of a patient’s life can play a significant role in the diagnosis, treatment andprognosis for that individual. In recent years the process of disease detection has been aidedthrough the implementation of radiomic pipelines for texture extraction and classificationutilising Computer Vision and Machine Learning techniques. Eight Multiple Sclerosis Patient datasets have been supplied, each containing one standardclinical T2 MRI sequence and four diffusion-weighted sequences (T2, FA, ADC, AD, RD).This work proposes a Multimodal Multiple Sclerosis Lesion segmentation methodology util-ising supervised texture analysis, feature selection and classification. Three Machine Learningmodels were applied to Multimodal MRI data and tested using unseen patient datasets to eval-uate the classification performance of various extracted features, feature selection algorithmsand classifiers to MRI volumes uncommonly applied to MS Lesion detection. Method: First Order Statistics, Haralick Texture Features, Gray-Level Run-Lengths, His-togram of Oriented Gradients and Local Binary Patterns were extracted from MRI volumeswhich were minimally pre-processed using a skull stripping and background removal algorithm.mRMR and LASSO feature selection algorithms were applied to identify a subset of rankingsfor use in Machine Learning using Support Vector Machine, Random Forests and ExtremeLearning Machine classification. Results: ELM achieved a top slice classification accuracy of 85% while SVM achieved 79%and RF 78%. It was found that combining information from all MRI sequences increased theclassification performance when analysing unseen T2 scans in almost all cases. LASSO andmRMR feature selection methods failed to increase accuracy, and the highest-scoring groupof features were Haralick Texture Features, derived from Grey-Level Co-occurrence matrices

Registration of histology and magnetic resonance imaging of the brain

Combining histology and non-invasive imaging has been attracting the attention of the medical imaging community for a long time, due to its potential to correlate macroscopic information with the underlying microscopic properties of tissues. Histology is an invasive procedure that disrupts the spatial arrangement of the tissue components but enables visualisation and characterisation at a cellular level. In contrast, macroscopic imaging allows non-invasive acquisition of volumetric information but does not provide any microscopic details. Through the establishment of spatial correspondences obtained via image registration, it is possible to compare micro- and macroscopic information and to recover the original histological arrangement in three dimensions. In this thesis, I present: (i) a survey of the literature relative to methods for histology reconstruction with and without the help of 3D medical imaging; (ii) a graph-theoretic method for histology volume reconstruction from sets of 2D sections, without external information; (iii) a method for multimodal 2D linear registration between histology and MRI based on partial matching of shape-informative boundaries

Desarrollo de técnicas para el análisis automático de neuroimágenes y la detección de patologías neurodegenerativas

Las imágenes por resonancia magnética (MRI por sus siglas en inglés) se han constituido como una tecnología que permite estudiar múltiples características de los tejidos in-vivo. En el estudio del cerebro, permiten describir la anatomía, la bioquímica y los cambios metabólicos a lo largo del tiempo. Sin embargo, actualmente no es posible integrar esta información multi-dominio de una forma sistemática, y lo que es más importante, con herramientas que permitan usar esa integración de una forma cuantitativa. Es por ello, que esta tesis presenta el desarrollo y estudio de numerosas técnicas de procesamiento de neuroimágenes para lograr tecnologías robustas que puedan asistir en el diagnóstico y seguimiento de enfermedades neurodegenerativas. Primeramente, se presentan la bases conceptuales para la comprensión de los estudios realizados. Posteriormente, se presentan los desarrollos metodológicos en el procesamiento avanzado de neuroimágenes, a través de los cuales es posible extraer información cuantitativa de las imágenes sin la intervención de un operador. Se presenta un trabajo realizado como introducción a la temática en el cual se logró la eliminación de los tejidos extra-cerebrales en las neuroimágenes y se comparó con otros algoritmos disponibles para resolver ese proceso. Luego, se exponen desarrollos en las tres principales modalidades con las que se ha trabajado, específicamente la imagen estructural (3D T1), imágenes ponderadas por difusión (DWI) e imágenes funcionales (fMRI). Estos desarrollos incluyen la segmentación automatizada de estructuras anátomo-funcionales a través de operaciones basadas en vóxeles y superficies deformables; la extracción de información de la disposición de tractos a partir de las DWI con un especial énfasis en el preprocesamiento para obtener resultados confiables; y dos pipelines para fMRI (uno para el paradigma por bloques y otro para fMRI en reposo) para estudiar la organización funcional del cerebro. Los métodos desarrollados permiten la integración multimodal en el espacio nativo, es decir, utilizando como base de referencia el cerebro del propio sujeto en estudio y no un atlas promedio como la mayoría de las técnicas existentes. En este contexto, se utiliza la segmentación estructural para referenciar los resultados obtenidos a estructuras anatómicas y funcionales comunes entre sujetos, permitiéndose así el estudio tanto individual como de grupos. Posteriormente se presentan diferentes investigaciones, en las cuales este marco metodológico ha sido utilizado para resolver problemas y/o responder preguntas actuales en las neurociencias. A partir de ello se presentan: i) un trabajo sobre el uso de Análisis de Componentes Independientes en fMRI en reposo y la detección automática de redes de conectividad funcional; ii) un estudio de reproducibilidad en conectividad funcional y de cómo, mediante la aplicación de un modelo biofísico, se pueden generar métricas altamente consistentes; iii) se presentan dos trabajos sobre el estudio de la neuroanatomía mediante métodos automatizados en sujetos sanos, estudiando los patrones XI XII de normalidad a lo largo de la vida y también utilizando estos descriptores neuroanatómicos para la detección de la Enfermedad de Alzheimer en el marco de una competencia internacional; y iv) se muestra, en un trabajo realizado en colaboración internacional con tres clínicas especializadas en la detección de demencias, cómo las métricas neuroanatómicas y funcionales pueden ser utilizadas de forma combinada en el diagnóstico de demencia frontotemporal. Finalmente, se presentan conclusiones y proyecciones, haciéndose un balance del recorrido realizado durante el desarrollo de la tesis. Luego se describen proyectos en marcha, que profundizan los estudios presentados, los cuales incluyen (1) mejorar el diagnóstico y detectar el estadío funcional en enfermedades neurodegenerativas, (2) ampliar su uso para la obtención de medidas en múltiples escalas espaciales y (3) aplicar las técnicas en el diagnóstico diferencial, es decir, para diferenciar entre distintas patologías con presentaciones clínicas similares.Magnetic resonance imaging (MRI) has become one of the most important technologies to study invivo tissue properties. In the study of the brain, MRI allows to describe the anatomy, the biochemistry and themetabolic changes over time. Nevertheless, there are no tools to integrate thesemulti-domain information in a systematic way and, more importantly, in a quantitative way. Therefore, this thesis presents the development and research of many neuroimage processing techniques to accomplish robust technologies in the diagnosis and follow-up of neurodegenerative diseases. In first place, conceptual bases are presented to facilitate understanding later studies. Then, the methodological developments in the advance neuroimage processing are shown, in which no operator intervention is needed for the extraction of MRI-based features. An introductory work is presented in which a brain extraction tool was developed and compared with other publicly available algorithms with the same functionality. Then, processing pipelines for the three main modalities used along this work are presented, viz structural MRI (sMRI), di usion weighted imaging (DWI) and functional MRI (acfMRI). These developments include the automated segmentation of anatomo-functional structures in the brain based on voxel-based operations and deformable meshes; data extraction about the white matter tracts in the brain using DWI with a special emphasis in the preprocessing stage to ensure reliable results; and two fMRI pipelines are proposed to study the functional organization in the brain, one for block-based paradigm and another for resting-state fMRI. These methods allow to unify all the information into a single high resolution native space, i.e. using the brain of the individual under study as referential base instead of an averaged brain atlas as most of the connectivity so ware packages do. In this context, the structural segmentation is used to reference anatomical and functional structures among di erent subjects, allowing the study of brain properties at single-subject level and group-level. Then, several research results are presented, in which this methodological framework was used to solve problems and/or to answer current questions in neuroscience. These studies are: i) a work in the automatic detection of resting state connectivity networks by using independent component analysis (ICA); ii) a research about reproducibility in resting state fMRI and how the usage of a biophysical model can help generating highly consistent metrics; iii) two works about the automatic extraction of neuroanatómical metrics using sMRI, the first one studying the evolution of these features in healthy subjects through lifespan and, the second one, performed within an international competition about the usage of these metrics in the detection of Alzheimer’s Disease; and iv) a work performed in collaboration with three international clinics specialized in dementia is presented in which features from sMRI and fMRI are combined to develop highly sensitive and specific multimodal classification systems for the diagnosis of frontotemporal dementia. Finally, conclusions and future works are presented, in which a general overview of all the advances made during this thesis is presented. Then, projections are shown, which include i) improvement in the diagnostic and the detection of the functional stage in neurodegenerative diseases, ii) extend the presented techniques for multiples spatial scales and iii) the usage of the framework in the di erential diagnosis to distinguish between di erent pathologies with similar clinical presentation.Fil: Donnelly Kehoe, Patricio Andres. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Centro Internacional Franco Argentino de Ciencias de la Información y de Sistemas. Universidad Nacional de Rosario. Centro Internacional Franco Argentino de Ciencias de la Información y de Sistemas; Argentin

Machine Learning and its Application in Automatic Change Detection in Medical Images

Change detection is a fundamental problem in various fields, such as image surveillance, remote sensing, medical imaging, etc. The challenge of change detection in medical images is to detect disease-related changes while rejecting changes caused by noise, patient position change, and imaging acquisition artifacts such as field inhomogeneity. In this thesis, first, we overview the existing change detection methods, their underlying mathematical frameworks and limitations. Second, we present our contributions in solving the problem. We design optimal subspaces to approximate the background image in more efficient fashion. This is based on our structure principal component analysis, aiming to capture the structural similarity between scans in the context of change detection. We theoretically and numerically discuss the proper choices of norms used in the subspace approximation. The mathematical frameworks developed in this thesis consist of: (i) a new mathematical model to change detection by defining it as an optimization problem involving a cost function, input and output image sets, projection onto a subspace, and a similarity measure; (ii) development and implementation of numerical pipelines to compute the clinical changes by designing four mathematical algorithms; (iii) refining our algorithms by introducing the co-registration step utilizing the local dictionaries; and (iv) two new structure subspace learning models that are robust to outliers and noise, reduce the dimensionality of the dataset, and computationally efficient. We defined the co-registration step as a minimization problem involving a cost function, input and output image sets, a set of transform functions, projection onto a subspace, and a similarity measure. Based on the mathematical frameworks discussed above, numerical schemes are developed to automatically filter out clinically unrelated changes and identify true structure changes that may be of clinical importance. Our approaches are data-driven and utilize the knowledge of machine learning. We quantitatively analyze the performance of these algorithms using both synthetic and real human data. Our work has the potential to be used in computer aided diagnosis

Early Medial Temporal Atrophy Scale (EMTA)

186 p.[ES]La atrofia del lóbulo temporal medial puede ser medida a través del uso de escalas de atrofia visual tales como la escala de atrofia del lóbulo temporal medial (MTA). La escala MTA ha sido diseñada y validada para el estudio de pacientes con Enfermedad de Alzheimer moderada (EA). Sin embargo, la MTA no ha sido diseñada para medir los cambios de atrofia de bajo grado que ocurren en la etapa precoz y media del proceso de envejecimiento. El objetivo de este estudio fue desarrollar y validar una nueva MTA; La “Goiz” (en Euskera) GMTA o “Early” (en ingles) EMTA, una nueva escala diseñada para la valoración de la atrofia precoz del lóbulo temporal medial que tiene la capacidad de medir los cambios de atrofia de bajo grado.[EN]Medial temporal lobe atrophy can be measured through visual rating scales such us the medial temporal lobe atrophy scale (MTA). MTA has been designed and validated for the study of patients with mild to moderate Alzheimer disease (AD). However, MTA has not been designed to measure the low-grade atrophy changes that occur at the early and middle aging process. The aim of this study was develop and validate a new MTA; the early (“Goiz” in Basque language) medial temporal lobe atrophy scale (EMTA) that has the capability to measure the low-grade atrophy changes

Studio dell'emodinamica cerebrale in pazienti affetti da sclerosi multipla: ottimizzazione del protocollo di acquisizione e del processo di quantificazione

Questo lavoro ha avuto lo scopo di caratterizzare l'emodinamica cerebrale in pazienti affetti da sclerosi multipla a partire dalla definizione di un protocollo di acquisizione ottimizzato per questo tipo di indagini per poi proseguire nella quantificazione della perfusione cerebrale e nella sua analisi. é stato quindi definito, testato e validato un protocollo di acquisizione Dynamic Susceptibility Contrast (DSC-MRI), che è entrato a far parte della sequenza di esami standard che viene effettuata nei soggetti affetti da sclerosi multipla. In seguito si è adattato e migliorato un software preesistente per la quantificazione dei parametri emodinamici per il protocollo DSC-MRI. Inoltre si è messo a punto un metodo per l'analisi delle lesioni corticali tra soggetti diversi, confrontandole con l'andamento nelle zone apparentemente normali della materia grigia. é stato quindi possibile individuare una diminuzione significativa del flusso e del volume ematico (CBF e CBV) ed un aumento significativo del tempo medio di transito (MTT)ope

Macroscale imaging: a potential biomarker for post stroke functional outcome?

To determine whether long-term functional outcomes in stroke patients can be predicted by the amount of acutely damaged white matter tracts. We collected acute behavioral and neuroimaging data from a group of first-time stroke patients and add those from the other(s) databases. (n=114 + n) within one week (check with the other DBs) post-stroke. Functional outcome was telephonically evaluated using the Stroke Impact Scale 3.0 at 12 months post-stroke. For each patient, we calculated the absolute number of white matter tracts affected by the ischemic lesion from our anatomical scans. We measured a numerical index that considers white matter tract density (WMTD index). We compared the ability of the WMTD index, considered individually, or within a series of prediction models including demographics and behavioral data), to predict chronic outcomes. Multiple linear regression was used to assess the quality of prediction of the most informative model.To determine whether long-term functional outcomes in stroke patients can be predicted by the amount of acutely damaged white matter tracts. We collected acute behavioral and neuroimaging data from a group of first-time stroke patients and add those from the other(s) databases. (n=114 + n) within one week (check with the other DBs) post-stroke. Functional outcome was telephonically evaluated using the Stroke Impact Scale 3.0 at 12 months post-stroke. For each patient, we calculated the absolute number of white matter tracts affected by the ischemic lesion from our anatomical scans. We measured a numerical index that considers white matter tract density (WMTD index). We compared the ability of the WMTD index, considered individually, or within a series of prediction models including demographics and behavioral data), to predict chronic outcome. Multiple linear regression was used to assess the quality of prediction of the most informative model

Brain structural predispositions for music and language processing

[eng] It has been shown that music and language training can elicit plastic changes on brain structure and function bringing along behavioural benefits. For instance, musicians have been reported to have better auditory discrimination including pitch and speech-in-noise perception, motor-synchronization, verbal memory and general IQ than individuals without formal musical background. Also, bilinguals have shown higher executive function and attention-related abilities than monolinguals. Furthermore, altered functional and structural connectivity can be tracked to brain areas related to the activities most frequently performed by both musicians (instrumentalists and singers) and linguistic experts (such as bilinguals or professional phoneticians). While research in the last decade has devoted important effort to the study of brain plasticity, only a few investigations have addressed the connection between the initial functional or structural properties of brain networks related to auditory-motor function and subsequent language or musical training. Indeed, brain structural markers such as grey matter volume/density or white-matter diffusivity measurements from diffusion tensor imaging (DTI) data, as well as functional measurements from task- related activity or resting-state data from magnetic resonance imaging (MRI) or electroenceplhalography (EEG) have been demonstrated to correlate with consecutive performance and learning in the auditory-motor domain. The main goal of the present dissertation was twofold: we aimed to further the existing knowledge regarding brain plasticity elicited during putative sensitive periods and after long-term music practice, and to explore the white-matter pathways that predict linguistic or musical skills at baseline . Our secondary goals were to confirm previous findings regarding the brain structures involved in music and language processing, as well as to provide evidence of the benefits of usingstructural measurements and correlational analyses between imaging and behavioural data to study inter-individual differences. Study I focused on the comparison between professional pianists and non- musicians observing a complex pattern of increases and decreases in grey matter volume. In comparison to non-musician individuals, pianists showed greater grey matter volume in areas related to motor skill and the automatization of learned movements, as well as reinforcement learning and emotional processing. On the other hand, regions associated to sensorimotor control, score reading and auditory and musical perception presented a reduction in grey matter volume. Study II explored the relationship between white-matter structural properties of the arcuate fasciculus (AF) and the performance of native German speakers in a foreign- language (Hindi) sentence and word imitation task. We found that a greater left lateralization of the AF volume predicted performance on the imitation task. This result was confirmed by using not only a manual deterministic approach but also an automatic atlas-based fibre-reconstruction method, which in addition pointed out to a specific region in the anterior half of the left AF as the most related to imitation ability. Study III aimed to investigate whether the white-matter structural connectivity of the pathways previously described as targets for plasticity mechanisms in professional musicians predicted musical abilities in non-musicians. We observed that the white- matter microstructural organization of the right hemisphere pathways involved in motor-control (corticospinal tract) and auditory-motor transformations (AF) correlated with the performance of non-musician individuals during the initial stages of rhythmic and melodic learning. The present work confirmed the involvement of several brain structures previously described to display plastic effects associated to music and language training in the first stages of audio-motor learning. Furthermore, they challenge previous views regarding music-induced plasticity by showing that expertise is not always or uniquely correlated with increases in brain tissue. This raises the question of the role of efficiency mechanisms derived from professional-like practice. Most importantly, the results from these three studies converge in showing that a prediction-feedback-feedforward loop for auditory-motor processing may be crucially involved in both musical and language learning and skills. We thus suggest that brain auditory-motor systems previously described as participating in native language processing (cortical areas of the dorsal route for language processing and the AF that connects them) may also be recruited during exposure to new linguistic or musical material, being refined after sustained music practice.[spa] Estudios previos muestran que la formación musical y lingüística provoca cambios plásticos en las estructuras y funciones cerebrales, acompañándose también de beneficios conductuales. Por ejemplo, se ha descrito que los músicos poseen mejores habilidades de discriminación auditiva (incluyendo la percepción tonal y la discriminación del habla en un ambiente ruidoso), una mayor capacidad de sincronización motora, así como mejor memoria verbal y coeficiente intelectual general en comparación con personas sin formación musical. Paralelamente, los bilingües muestran mejores funciones ejecutivas y habilidades relacionadas con la atención en comparación con individuos monolingües. Además, las alteraciones en la conectividad cerebral funcional y estructural pueden ser rastreadas estudiando las áreas cerebrales relacionadas con las actividades más utilizadas por músicos (instrumentistas y cantantes) y expertos lingüísticos (como bilingües o fonetistas profesionales). Pese a que en la última década se han dedicado esfuerzos importantes en el campo de la investigación sobre la plasticidad cerebral, sólo unos pocos estudios han tratado de investigar la conexión entre las propiedades iniciales del cerebro, en cuanto a las funciones y estructuras que se relacionan con las funciones auditivo-motoras, y el posterior aprendizaje musical o del lenguaje. Sin embargo, los marcadores estructurales cerebrales, tales como volumen/densidad de materia gris o medidas de difusividad en la sustancia blanca a partir de datos de imagen del tensor de difusión, así como medidas funcionales de la actividad relacionada con una tarea o datos de resting-state (estado de reposo) obtenidos por resonancia magnética o electroencefalografía, han demostrado que pueden correlacionar con el rendimiento y el aprendizaje en el dominio auditivo- motor. En la presente tesis pretendíamos ampliar nuestro conocimiento en cuanto a la plasticidad cerebral obtenida durante los supuestos “períodos sensibles” y después de la práctica musical mantenida en el tiempo, por un lado, y explorar las vías de sustancia blanca que pueden predecir habilidades lingüísticas o musicales al inicio del aprendizaje, por otro lado. Como objetivos secundarios, queríamos confirmar resultados previos con respecto a las estructuras cerebrales involucradas en el procesamiento de la música y el lenguaje, así como apoyar el uso de mediciones estructurales y enfoques correlacionales (entre datos de neuroimagen y conductuales) para estudiar las diferencias inter- individuales. El Estudio I se centró en la comparación entre pianistas profesionales y no músicos, observando un complejo patrón de aumentos y disminuciones en el volumen de materia gris. En comparación con los individuos no músicos, los pianistas mostraron mayor volumen de sustancia gris en áreas relacionadas con la habilidad motora y la automatización de movimientos aprendidos, así como el aprendizaje a través del refuerzo y el procesamiento emocional, mientras que las regiones asociadas al control sensoriomotor, lectura de partituras y percepción auditiva y musical presentaron una reducción del volumen de materia gris. El Estudio II exploró la relación entre las propiedades estructurales de la materia blanca del fascículo arqueado (AF por sus siglas en inglés) y el rendimiento de hablantes nativos de alemán en una tarea de imitación de frases y palabras en una lengua extranjera (hindi). Encontramos que una mayor lateralización del volumen de AF hacia la izquierda predecía el desempeño en la tarea de imitación. Este resultado se confirmó utilizando no sólo un enfoque determinístico-manual sino también una reconstrucción automática (basada en atlas anatómicos) de las fibras de sustancia blanca que, además, señalaba una región específica en la mitad anterior del AF izquierdo como la más relacionada con las capacidades de imitación. El Estudio III tenía como objetivo investigar si la conectividad estructural de vías de sustancia blanca anteriormente descritas como dianas para los mecanismos de plasticidad en músicos profesionales, podría predecir las habilidades musicales en los no músicos. Se observó que la organización micro-estructural de la materia blanca en el hemisferio derecho en vías involucradas en el control motor (tracto corticoespinal) y en transformaciones auditivo-motoras (AF) correlacionaba con el desempeño de individuos no músicos en las etapas iniciales del aprendizaje rítmico y melódico. El presente trabajo ha confirmado la implicación en las primeras etapas del aprendizaje audio-motor de varias estructuras cerebrales que previamente habían mostrado efectos plásticos asociados al aprendizaje musical y del lenguaje. Además, estos resultados desafían las opiniones anteriores sobre la plasticidad inducida por la experiencia musical al demostrar que la experiencia no se correlaciona siempre ni únicamente con un aumento del tejido cerebral, y planteando así preguntas sobre los mecanismos de eficiencia derivados de la práctica musical a nivel profesional. Más importante aún es que los resultados de estos tres estudios convergen mostrando que un bucle de predicción–retroalimentación (feedback)–alimentación directa (feedforward) para el procesamiento auditivo-motor puede estar implicado de manera crucial tanto en el aprendizaje musical como en el aprendizaje de idiomas. Por tanto, sugerimos que los sistemas auditivo-motrices del cerebro, que previamente se habían descrito como participantes en el procesamiento del lenguaje nativo (áreas corticales involucradas en la vía dorsal para el procesamiento del lenguaje, y el AF, que las conecta) también pueden ser reclutados durante la exposición a material lingüístico o musical nuevo, siendo refinado tras años de práctica musical activ

Demencia frontotemporal por mutaciones en el gen de la progranulina. Aspectos clínicos y moleculares

177 p.La demencia frontotemporal (DFT) comprende un grupo de enfermedades neurodegenerativas, clínica y neuropatológicamente heterogéneo, que se agrupan por la afectación predominante de los lóbulos frontal y temporal del cerebro, con síntomas de alteración progresiva de la conducta, la personalidad y el lenguaje, y con relativa preservación de la memoria. La DFT tiene un importante componente genético y se encuentra una historia familiar positiva entre un 25-50% de los casos. En el año 2006 se describieron mutaciones en el gen de la progranulina (GRN), en el cromosoma 17q21-22, en pacientes con DFT familiar con neuropatología consistente en inclusiones tau-negativas y ubiquitin-positivas. Más adelante se describió que el componente principal de estas inclusiones patológicas era la proteína TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43). En el año 2008 se identificó la mutación c.709-1G>A en GRN en una serie de familias de origen vasco.El trabajo presentado en esta tesis se divide en cinco estudios, cuyo objetivo principal es la caracterización clínica de los pacientes con DFT portadores de la mutación c.709-1G>A en GRN y el estudio de los portadores asintomáticos de la mutación, para detectar la posible existencia de cambios neuropsicológicos o de neuroimagen previos al inicio de síntomas clínicos. El primer estudio analiza el fenotipo clínico de 21 pacientes con la mutación c.709-1G>A en GRN. Los pacientes mostraron un fenotipo variable, tanto en la edad de inicio como en los síntomas de presentación. La demencia frontotemporal variante conductual (DFTvc) y la afasia progresiva no fluente (APNF) fueron los síndromes de presentación más frecuentes. Un porcentaje alto de pacientes desarrollaron un síndrome corticobasal como diagnóstico secundario. El objetivo del segundo estudio era determinar si determinadas variantes genéticas modificaban la edad de inicio de la enfermedad en nuestra serie de 21 pacientes con la mutación c.709-1G>A en GRN. Se incluyeron las siguientes variables genéticas: polimorfismos rs5848 y rs9897526 en GRN, APOE, el haplotipo del gen de la proteína tau asociada a microtúbulos (MAPT) y el polimorfismo del codón 129 en el gen de la proteína priónica (PRNP). Encontramos una asociación entre el polimorfismo del codón 129 de PRNP y la edad de inicio de la enfermedad, de forma que los portadores homocigotos MM presentaban una edad de inicio media 8.5 años menor que los pacientes portadores de al menos una valina en su codón 129 de PRNP (MV o VV). El tercer estudio es un estudio transversal que compara la evaluación neuropsicológica de una muestra de 13 portadores presintomáticos de la mutación c.709-1G>A en GRN con la de 19 familiares no portadores. Los portadores presintomáticos de la mutación c.709-1G>A en GRN presentaron unas puntuaciones significativamente peores que los sujetos no portadores en pruebas de atención, flexibilidad mental y lenguaje, sugiriendo la existencia de una fase prodrómica que precede al inicio de los síntomas de DFT. El cuarto estudio analiza la neuroimagen estructural mediante comparación del grosor cortical en 13 portadores de la mutación c.709-1G>A en GRN frente a un grupo de 13 sujetos sanos pareados por edad y sexo. Los portadores asintomáticos mostraron un menor grosor cortical asociado a la edad en diferentes zonas del lóbulo temporal. Además, el grosor cortical se correlacionaba con puntuaciones en diferentes pruebas neuropsicológicas (Trail Making Test A y B y Test de Denominación de Boston). El menor grosor cortical en portadores presintomáticos en el córtex temporal lateral sugiere un efecto precoz y específico de la enfermedad en estas áreas.Por último, el quinto estudio tenía como objetivo evaluar la influencia de la variante p.A152T en MAPT en el fenotipo clínico y neuropatológico de las familias vascas portadoras de la mutación c.709-1G>A en GRN. El grupo de pacientes con ambas alteraciones genéticas (GRN+/p.A152T+) presentaba unas características clínicas similar al grupo que solamente presentaba la mutación en GRN (GRN+/p.A152T-). Se analizaron siete autopsias cerebrales (6 GRN+/p.A152T+ y 1 GRN+/p.A152T-), y todas presentaban, además de los hallazgos característicos de las mutaciones en GRN (DLFT-TDP tipo A), inclusiones tau patológicas en grado leve a moderado, no acompañadas de patología ¿-amiloide, excepto en dos casos en que coexistía enfermedad de Alzheimer. Se especula que la variante p.A152T en MAPT en portadores de la mutación c.709-1G>A en GRN podría conferir una mayor predisposición a presentar patología tau cerebral asociada