Une approche intégrée pour la validation et la génération de systèmes critiques par raffinement incrémental de modèles architecturaux

The increasing complexity of distributed realtime and embedded (DRE) systems and their implication in various domains imply new design and development methods. In safety- criticial domains such as space, aeronautical, transport or medicine, their failure could result in the failure of the mission, or in dramatic damages such as human losses. This particular class of systems comes with strong requirements to satisfy safety, reliability and security properties. The Model-driven Engineering (MDE) introduces the concept of «model» - an abstract description of the system and a set of tools (editor, transformation engine, code generator) to simplify and automatize the design, the validation and the implementation of the system. Thus, various abstractions are realized using different domain-specific modeling languages in order to assess one particular aspect of the system and to re-use model-based analysis tools and generative technologies. These various representations may share some commonalities but the consistency between them is hard to validate (for example : Is the analyzed system the same as the generated one ?).This PhD thesis leverages MDE concepts and mechanisms, to enhance the reliability of the model-based development process of DRE systems. Our approach is based on the definition of the architectural and behavioral modeling language AADLHI Ravenscar, a restriction of AADL (Architecture Analysis & Design Language) and its behavioral annex. This subset of AADL constructs, comes up with a semantic close to the one of an imperative programming language, to drive both the analysis and the code generation of the application components and its relying execution platform (middleware) components...L’augmentation de la complexité des systèmes temps-réel répartis embarqués (TR2E) et leur implication dans de nombreux domaines de notre quotidien imposent de nouvelles mé thodes de réalisation. Dans les domaines dits critiques (transport, médecine...) ces systèmes doivent satisfaire des contraintes dures pour garantir leur bon fonctionnement et éviter toutes défaillances qui engendreraient des conséquences financières ou humaines dramatiques. L’Ingénierie Dirigée par les Modèles (IDM) introduit le “modèle” - i.e. une description abstraite du système - et un ensemble d’outils (édition, transformation...) permettant la simplification et l’automatisation des étapes de conception, de validation et de génération du système. Ainsi, différentes abstractions du système sont élaborées dans des formalismes spécifiques de manière à couvrir un aspect du système et à permettre la réutilisation des outils d’analyse et de génération existants. Cependant, ces multiples représentations évoluent à des niveaux d’abstractions différents et il n’est pas toujours évident de mettre en corrélation système analysé et système généré. Ce travail de thèse exploite les concepts et les mécanismes offerts par l’IDM pour améliorer la fiabilité du processus de réalisation des systèmes critiques basé sur les modèles. L’approche que nous avons définie repose sur la définition du langage de modélisation architecturale et comportementale AADL-HI Ravenscar - un sous-ensemble du langage AADL (Architecture Analysis & Design Language) et de son annexe comportementale - contraint pour permettre conjointement l’analyse et la génération de l’ensemble des composants de l’application y compris de son exécutif, avec une sémantique proche d’un langage de programmation impératif..

Délivrance d'érythropoïétine canine par une glande synthétique endocrine composée de cellules stromales de la moelle osseuse autologues chez des chiens immunocompétents

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal

Signification des plis palmaires orangés dans l’évaluation des dyslipidémies

Après un bref rappel des facteurs de risque cardiovasculaires et une revue du métabolisme des lipides, de la classification des dyslipidémies et de la pathophysiologie des xanthomes, sera abordée la dysbêtalipoprotéinémie (anciennement la dyslipidémie de type III). Cette dyslipidémie caractérisée par l’accumulation de particules de remnants, généralement secondaire à une apolipoprotéine E anormale, est hautement athérogène, tant au niveau vasculaire périphérique que coronarien. Jusqu’à présent, les plis palmaires orangés, définis comme étant une coloration jaune à orangée (parfois brunâtre) des plis palmaires ainsi que digitaux, ont été considérés pathognomoniques de cette dyslipidémie. Par l’étude d’une population caucasienne adulte du Saguenay –Lac Saint-Jean, nous avons pu démontrer une prévalence de 18,8% des plis palmaires orangés chez les patients atteints d’une dysbêtalipoprotéinémie. Également, cette étude a permis de mettre en lumière l’absence des critères de dysbêtalipoprotéinémie chez 10,7% des sujets présentant ce type de xanthome. Les données suggèrent que l’expression de plis palmaires orangés est associée à la présence d’une accumulation soutenue ou récurrente de remnants. L’accumulation de ces remnants est possible dans un large spectre de maladies lipidiques où il y a interférence dans l’hydrolyse ou la clairance des remnants, dont la dyslipidémie post-prandiale, la chylomicronémie, le déficit partiel en lipoprotéine lipase (LPL) et dans l’hypercholestérolémie familiale (HF) sévère, principalement chez les individus homozygotes. La recherche en clinique des plis palmaires orangés pourrait apporter des éléments complémentaires dans l’évaluation du risque cardiovasculaire en tant que marqueur d’une accumulation de remnants qui, pour leur part, ont été démontrés conférer un risque cardiovasculaire augmenté, tant en prévention primaire que secondaire.After a brief review of cardiovascular risk factors and lipid metabolism, classification of dyslipidemias, the pathophysiology of xanthomas as well as dysbetalipoproteinemia will be discussed. This dyslipidemia which is characterized by the accumulation of remnants particules, generally secondary to an abnormal apolipoprotein E, is highly atherogenic, both at the peripheral vascular and coronary levels. The striated palmar xanthomas, defined as a yellow to orange (sometimes brownish) coloration of the palmar and digital folds, are considered pathognomonic of this formerly called type III dyslipidemia. By studying an adult Caucasian population from the Saguenay–Lac Saint-Jean region, we were able to demonstrate a prevalence of 18.8% of orange palmar folds in patients with dysbetalipoproteinemia. Also, this study allowed to shed light on the absence of criteria for dysbetalipoproteinemia in 10.7% of subjects with this type of xanthoma. These data suggest that the expression of striated palmar xanthomas is associated with the presence of a sustained or recurrent accumulation of remnants. The accumulation of these remnants is possible in a broad spectrum of lipid disorders where there is interference in the hydrolysis or clearance of the remnants, including postprandial dyslipidemia, chylomicronemia, partial lipoprotein lipase deficiency and familial hypercholesterolemia mainly in homozygotes. Clinical research of striated palmar xanthomas could provide additional information in the evaluation of cardiovascular risk as a marker of an accumulation of remnants which, for their part, have been shown to confer an increased cardiovascular risk, both in primary prevention and secondary

Biodisponibilité de l'acide abscissique (ABA) et de métabolites des polyphénols chez des sujets humains résistants à l'insuline consommant un breuvage à base d'extraits de fraises et de canneberges

L'objectif du présent projet de recherche était de déterminer la biodisponibilité de métabolites de polyphénols (PP) et de l'acide abscissique (ABA) suite à la consommation d'un breuvage à base d'extraits de fraises et de canneberge (fournissant 333mg de polyphénols et 200µg d'ABA) chez 17 sujets (hommes et femmes) en surpoids et résistants à l'insuline. Pour atteindre cet objectif, une analyse de corrélation a été réalisée entre les concentrations sanguines de divers métabolites de PP et d'ABA et différents paramètres du métabolisme du glucose chez ladite cohorte. Les paramètres concernant le métabolisme du glucose ont été mesurés par un clamp hyperinsulinémique-euglycémique et par un test oral de tolérance au glucose (OGTT) dans le cadre d'une étude plus large réalisée dans notre laboratoire. Dans le contexte de mon projet de maîtrise, des mesures de biodisponibilité ont été réalisées grâce à l'extraction, l'identification et la quantification de métabolites de polyphénols et d'ABA dans les échantillons du breuvage ainsi que dans les échantillons du plasma des participants après la consommation du breuvage. Par la suite, l'analyse de corrélation entre les métabolites plasmatiques mesurés et le métabolisme du glucose a été réalisée par régression linéaire multiple robuste. Les résultats ont montré que les concentrations plasmatiques de certaines molécules sont significativement supérieures dans le groupe traité par rapport au groupe contrôle, notamment la concentration plasmatique d'acide p-coumarique, d'acide m-coumarique, d'acide férulique, d'acide hydroxyhippurique, de cis-ABA, d'acide dihydroxyphaséique et d'ABA glucuronide. Seule la teneur en acide p-coumarique a été associée avec la prévention de l'hyperinsulinémie compensatoire lors de la première phase de sécrétion d'insuline, suggérant que cet acide organique serait impliqué dans le métabolisme du glucose chez des sujets résistants à l'insuline

Développement d'un traitement pour l'épidermolyse bulleuse dystrophique récessive combinant la thérapie génique et le génie tissulaire

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdorales, 2017-2018L’épidermolyse bulleuse dystrophique récessive (EBDR) est une maladie génétique rare causée par des mutations dans le gène COL7A1, codant pour le collagène de type VII, qui est sécrété par les kératinocytes et les fibroblastes cutanés. Le collagène de type VII forme les fibrilles d'ancrage responsables de l'adhésion à la jonction dermo-épidermique et son absence provoque des décollements de l'épiderme. Il n'y a aucun traitement curatif pour l'EBDR. L’objectif de ce projet est de développer un traitement pour l'EBDR par thérapie génique, en utilisant la peau reconstruite par génie tissulaire produite à partir de fibroblastes et de kératinocytes humains modifiés génétiquement pour exprimer le gène COL7A1. Une méthode de transduction de fibroblastes et de kératinocytes a été optimisée. L'efficacité des facilitateurs EF-C et polybrène à augmenter la transduction des vecteurs rétroviraux pseudotypés avec les enveloppes Ampho, BaeV, Galv ou RD114 a été comparée. Les conditions optimisées ont été utilisées pour délivrer le gène COL7A1 portant une étiquette hémaglutinine dans les cellules utilisées pour reconstruire la peau in vitro par la méthode d'auto-assemblage. Les résultats montrent que le peptide EF-C a augmenté la transduction des fibroblastes et des kératinocytes en comparaison au polybrène. De plus, l’évaluation de l’efficacité de formation des colonies a indiqué que les conditions de transduction optimisées ont permis de préserver des kératinocytes formant des clones typiquement associés aux cellules souches. Lorsque les cellules transduites par le vecteur ont été utilisées pour produire des peaux reconstruites, le collagène de type VII synthétisé à partir du gène inséré s'est localisé à la jonction dermo-épidermique comme le collagène natif. Ces résultats indiquent que le transfert de gènes pour produire la peau reconstruite est une technologie prometteuse pour le traitement de l'EBDR. La greffe de ces tissus autologues sur les patients pourrait offrir une méthode efficace et sécuritaire pour traiter cette maladie.Recessive dystrophic epidermolysis bullosa (RDEB) is a rare genetic disease caused by mutations in the COL7A1 gene, which encodes type VII collagen. Secreted by keratinocytes and fibroblasts, the type VII collagen forms the anchoring fibrils that ensure dermal-epidermal junction cohesion in the skin. Its absence leads to epidermal detachment. There is no cure for RDEB. The objective of this project is to develop a treatment for RDEB, integrating gene therapy and tissue-engineered skin substitutes produced with human fibroblasts and keratinocytes genetically modified to express the COL7A1 gene. A method to transduce fibroblasts and keratinocytes was optimized. The efficacy of the enhancers EF-C and polybrene to increase the transduction efficiency of pseudotyped retroviral vectors with the Ampho, Baev, Galv or RD114 envelopes was compared. The optimized conditions were used to deliver the COL7A1 gene tagged with hemagglutinin (HA) in the cells used to reconstruct in vitro tissue-engineered skin substitute by the self-assembly method. Results showed that the EF-C-peptide increased transduction of fibroblasts and keratinocytes in comparison to polybrene. In addition, the colony forming efficiency assay indicated that optimized conditions of transduction allowed to preserve keratinocyte clones typically formed by stem cells. When transduced cells were used to produce tissue-engineered skin substitute, type VII collagen synthesized from the newly inserted COL7A1 tagged HA gene was located at the dermal-epidermal junction like in native skin. These results indicate that the combination of gene therapy and tissue engineering is a promising technology for the treatment of RDEB. The transplantation of autologous tissue-engineered skin substitutes genetically corrected with normal COL7A1 gene in RDEB patients could offer a safe and effective method to treat this disease

Influence, in vitro, du zinc labile intracellulaire sur l'expression de l'ARN messager de la chimiokine éotaxine, et, Influence, in vivo, du zinc systémique sur l'inflammation broncho-pulmonaire dans un modèle de souris allergique

L'asthme est une maladie inflammatoire chronique des voies respiratoires caractérisé par une infiltration éosinophilique et un phénotype lymphocytaire Th2. Plusieurs cytokines et chimiokines sont impliquées dans l'orchestration de cette maladie. Cette étude visait à démontrer, in vitro , l'importance des niveaux intracellulaires de zinc labile (NIZL) dans l'expression de la chimiokine éosinophile-active éotaxine chez les cellules épithéliales et fibroblastes. De plus, dans un second temps, démontrer l'influence des niveaux systémiques de zinc sur le développement de l'éosinophilie broncho-pulmonaire dans un modèle de souris allergique. In vitro , les cellules des lignées épithéliales bronchiques (BEAS-2B), alvéolaires (A549) et fibroblastiques pulmonaires (HFL-1) ont produit l'ADN messager (ARNm) de l'éotaxine en réponse au TNF-[alpha], de même que l'éotaxine sous forme protéinique, quoiqu'en quantités moindres chez les cellules épithéliales. Chez ces types cellulaires, il a été possible d'interférer de façon pharmacologique avec les niveaux intracellulaires de zinc labile (NIZL) en utilisant des chélateurs du zinc ce qui a été mis en évidence par l'utilisation de la sonde fluorescente Zinquin. Le DMPS, chélateur de métaux lourds, par les thiols libres sur la molécule, était aussi un chélateur efficace des NIZL. Ses effets étaient comparables à ceux observés avec le chélateur du zinc reconnu TPEN. L'expression de l'ARNm induite par le TNF-[alpha] des chimiokines de la famille CC éotaxine, RANTES et MCP-1 a été inhibée, significativement et de façon dépendante de la concentration, par la réduction des NIZL par les chélateurs DMPS et TPEN. Cet effet a été absent pour la chimiokine IL-8 de la famille CXC. Aux concentrations les plus élevées, une inhibition de l'expression de l'ARNm de ces chimiokines atteignant au-delà de 80% a été possible. De plus, la réduction des NIZL par les chélateurs a semblé influencer la liaison à l'ADN de facteurs de transcriptions à doigts de zinc, soit le GATA-1 dans cette étude. Par contre, l'activation du facteur de transcription NF-[kappa]B n'a pas paru influencée. In vivo , la sensibilisation et l'exposition des souris à l'ovalbumine (groupe OVA) a induit une accumulation d'éosinophiles dans le lavage broncho-alvéolaire (LBA) ainsi qu'au niveau péri-bronchique et péri-veinulaire"--Résumé abrégé par UMI

Caractérisation immunologique et immunochimique d'un antigène de la muqueuse de l'intestin grêle de souris et de cobaye

Des cobayes ont été immunisés avec un antigène extrait de de la muqueuse de l'intestin grêle (PI) isologue, de même que des souris consanguines avec PI isologue ou autologue. Cet antigène est émulsifié au préalable dans de l'adjuvant complet de Freund (ACF). Des niveaux détectables d'anticorps anti-PI sont observés après deux doses de l'immunogène. Des études plus approfondies chez des souris consanguines ont révélé un degré de susceptibilité lié à l'haplotype respectif de ces souris. Des souris BALB/c (H-2d) et C57bl/6 (H-2b) ont été immunisées avec une ou deux doses de PI isologue ou autologue. Dans les deux souches de souris, une seule dose de PI induit une synthèse marginale d'anticorps anti-PI, révélé par ELISA. Les souris BALB/c ayant reçu deux doses de PI produisent des niveaux détectables d'anticorps anti-PI, à différence des souris C57bl/6 immunisées de la même façon. De plus, les souris BALB/c immunisées avec du PI autologue révèlent une réponse humorale similaire au groupe de souris BALB/c alloimmunisées. Ces résultats supportent la possibilité d'un contrôle génétique de la susceptibilité des souris BALB/c et C57bl/6 à répondre à l'allo- ou à l'autoimmunisation avec PI. La synthèse d'anticorps anti-PI chez les souris BALB/c susceptibles et C57bl/6 résistantes, semblent en relation avec la dose et le nombre d'injections de l'immunogène. L'électrophorèse SDS-PAGE de PI, foie et rein de cobaye ou de souris, révèle deux bandes polypeptidiques spécifiques à PI de cobaye ayant des poids moléculaires (P.M.) de 30 Kd et 46 Kd et deux bandes spécifiques à PI de souris possédant des P.M. inférieurs à 17 Kd. Des sérums hétérologues de lapins anti-PI de cobaye et de souris, et la fraction globulinique de ces sérums, ont démontré peu de réactions croisées entre les PI de sources xénogéniques, tandis que certains degrés de réactions croisées sont observées entre PI et les extraits salins de foie et de rein isologues, lors de l'analyse par ELISA. Des absorptions de l'anti-PI de cobaye et de souris avec des lyophilisats d'organes isologues ont permis de démontrer la spécificité face à l'antigène PI, en éliminant les réactions croisées avec ces extraits d'organes. L'analyse par immunotransfert du sérum hétérologue anti-PI de cobaye absorbé avec des lyophilisats d'organes isologues, de la fraction globulinique de ce sérum, ainsi que des sérums isologues, incubés avec PI de cobaye et avec des extraits salins de foie et de rein isologues révèlent deux bandes spécifiques à PI de 30 et 46 Kd, tel qu'identifiées par SDS-PAGE. L'analyse par immunotransfert du sérum hétérologue anti-PI de souris absorbé ou non, de la fraction globulinique, de même que des sérums isologues et autologues de souris BALB/c, révèle deux bandes Pl-spécifiques clairement identifiées par SDS-PAGE, ayant des P.M. de 10 et 8 Kd

Modèles, outils et plate-forme d'exécution pour les applications à service dynamiques

L'essor de l'Internet et l'évolution des dispositifs communicants ont permis l'intégration du monde informatique et du monde réel, ouvrant ainsi la voie à de nouveaux types d'applications, tels que les applications ubiquitaires et pervasives. Ces applications doivent s'exécuter dans des contextes hétérogènes, distribués et ouverts qui sont en constante évolution. Dans de tels contextes, la disponibilité des services et des dispositifs, les préférences et la localisation des utilisateurs peuvent varier à tout moment pendant l'exécution des applications. La variabilité des contextes d'exécution fait que l'exécution d'une application dépend, par exemple, des services disponibles ou des dispositifs accessibles à l'exécution. En conséquence, l'architecture d'une telle application ne peut pas être connue statiquement à la conception, au développement ou au déploiement, ce qui impose de redéfinir ce qu'est une application dynamique : comment la concevoir, la développer, l'exécuter et la gérer à l'exécution. Dans cette thèse, nous proposons une approche dirigée par les modèles pour la conception, le développement et l'exécution d'applications dynamiques. Pour cela, nous avons défini un modèle de composants à services permettant d'introduire des propriétés de dynamisme au sein d'un modèle de composants. Ce modèle permet de définir une application en intention, via un ensemble de propriétés, de contraintes et de préférences de composition. Une application est ainsi spécifiée de façon abstraite ce qui permet de contrôler la composition graduelle de l'application lors de son développement et de son exécution. Notre approche vise à effacer la frontière entre les activités effectuées avant et pendant l'exécution des applications. Pour ce faire, le même modèle et les mêmes mécanismes de composition sont utilisés de la conception jusqu'à l'exécution des applications. A l'exécution, le processus de composition considère, en plus, les services disponibles dans la plate-forme d'exécution permettant la composition opportuniste des applications ; ainsi que la variabilité du contexte d'exécution permettant l'adaptation dynamique des compositions. Nous avons mis en œuvre notre approche via un prototype nommé COMPASS, qui s'appuie sur les plates-formes CADSE pour la réalisation d'environnements logiciels de conception et de développement, et APAM pour la réalisation d'un environnement d'exécution d'applications à services dynamiques.The growth of the Internet and the evolution of communicating devices have allow the integration of the computer world and the real world, paving the way for developing new types of applications such as pervasive and ubiquitous ones. These applications must run in heterogeneous, distributed and open environments that evolve constantly. In such environments, the availability of services and devices, the preferences and location of users may change at any time during the execution of applications. The variability of the execution context makes the execution of an application dependent on the available services and devices. Building applications capable of evolving dynamically to their execution context is a challenging task. In fact, the architecture of such an application cannot be fully known nor statically specified at design, development or deployment times. It is then needed to redefine the concept of dynamic application in order to cover the design, development, execution and management phases, and to enable thus the dynamic construction and evolution of applications. In this dissertation, we propose a model-driven approach for the design, development and execution of dynamic applications. We defined a component service model that considers dynamic properties within a component model. This model allows defining an application by its intention (its goal) through a set of composition properties, constraints and preferences. An application is thus specified in an abstract way, which allows controlling its gradual composition during development and execution times. Our approach aims to blur the boundary between development-time and runtime. Thus, the same model and the same composition mechanisms are used from design to runtime. At runtime, the composition process considers also the services available in the execution platform in order to compose applications opportunistically; and the variability of the execution context in order to adapt compositions dynamically. We implemented our approach through a prototype named COMPASS, which relies on the CADSE platform for building software design and development environments, and on the APAM platform for building an execution environment for dynamic service-based applications.SAVOIE-SCD - Bib.électronique (730659901) / SudocGRENOBLE1/INP-Bib.électronique (384210012) / SudocGRENOBLE2/3-Bib.électronique (384219901) / SudocSudocFranceF

Utilisation de pertubations environnementales et génétiques du réseau d'interactions protéine-protéine pour disséquer des processus cellulaires

Les protéines sont les machines moléculaires permettant à la cellule d’accomplir des fonctions biologiques. Pour accomplir ces fonctions, les protéines interagissent souvent entre elles de manière réversible et régulable, ce qui permet à la cellule de s’adapter rapidement à un environnement souvent instable en modulant ces interactions. Par conséquent, l’étude de la dynamique des interactions protéine-protéine est essentielle pour comprendre comment les cellules s’adaptent à diverses perturbations. Les deux chapitres de ce mémoire illustrent respectivement le développement d’une méthode pour identifier et quantifier des modulations d’interactions protéine-protéine en réponse à des perturbations environnementales et comment ces interactions peuvent être utilisées pour disséquer le réseau de régulation d’une protéine phosphatase, la calcineurine, à l’aide de perturbations génétiques. Ensemble, ces deux chapitres illustrent comment l’utilisation d’approches de perturbation du réseau d’interactions protéine-protéine permet de disséquer des processus cellulaires complexes.Proteins are the molecular machines allowing the cell to accomplish a myriad of biological functions. To do so, proteins physically interact with each other in a reversible and tunable way, providing the cell a mechanism to quickly adapt to a changing environment. Thus, studying the dynamics of protein-protein interactions is key in understanding how cells adapt to various perturbations. The chapters included in this thesis illustrate the development of a method to identify and quantify changes in protein-protein interactions in response to environmental perturbations and how protein-protein interactions can be used as reporters to dissect the regulatory network of a protein phosphatase, calcineurin, using a network perturbation approach. Together, these two chapters illustrate the utility of network perturbation approaches to dissect complex cellular processes