Transcriptomic Coordination in the Human Metabolic Network Reveals Links between n-3 Fat Intake, Adipose Tissue Gene Expression and Metabolic Health

Understanding the molecular link between diet and health is a key goal in nutritional systems biology. As an alternative to pathway analysis, we have developed a joint multivariate and network-based approach to analysis of a dataset of habitual dietary records, adipose tissue transcriptomics and comprehensive plasma marker profiles from human volunteers with the Metabolic Syndrome. With this approach we identified prominent co-expressed sub-networks in the global metabolic network, which showed correlated expression with habitual n-3 PUFA intake and urinary levels of the oxidative stress marker 8-iso-PGF2α. These sub-networks illustrated inherent cross-talk between distinct metabolic pathways, such as between triglyceride metabolism and production of lipid signalling molecules. In a parallel promoter analysis, we identified several adipogenic transcription factors as potential transcriptional regulators associated with habitual n-3 PUFA intake. Our results illustrate advantages of network-based analysis, and generate novel hypotheses on the transcriptomic link between habitual n-3 PUFA intake, adipose tissue function and oxidative stress

Genetic associations with micronutrient levels identified in immune and gastrointestinal networks

The discovery of vitamins and clarification of their role in preventing frank essential nutrient deficiencies occurred in the early 1900s. Much vitamin research has understandably focused on public health and the effects of single nutrients to alleviate acute conditions. The physio- logical processes for maintaining health, however, are complex systems that depend upon interactions between multiple nutrients, environmental factors, and genetic makeup. To analyze the relationship between these factors and nutritional health, data were obtained from an observational, community-based participatory research program of children and teens (age 6–14) enrolled in a summer day camp in the Delta region of Arkansas. Assessments of erythrocyte S-adenosylmethionine (SAM) and S-adenosylhomocysteine (SAH), plasma homocysteine (Hcy) and 6 organic micronutrients (retinol, 25-hydroxy vitamin D3, pyridoxal, thiamin, riboflavin, and vitamin E), and 1,129 plasma proteins were performed at 3 time points in each of 2 years. Genetic makeup was analyzed with 1 M SNP genotyping arrays, and nutrient status was assessed with 24-h dietary intake questionnaires. A pattern of metabolites (met_PC1) that included the ratio of erythro- cyte SAM/SAH, Hcy, and 5 vitamins were identified by principal component analysis. Met_PC1 levels were sig- nificantly associated with (1) single-nucleotide polymor- phisms, (2) levels of plasma proteins, and (3) multilocus genotypes coding for gastrointestinal and immune func- tions, as identified in a global network of metabolic/pro- tein–protein interactions. Subsequent mining of data from curated pathway, network, and genome-wide association studies identified genetic and functional relationships that may be explained by gene–nutrient interactions. The sys- tems nutrition strategy described here has thus associated a multivariate metabolite pattern in blood with genes involved in immune and gastrointestinal functions

Effects of omega-3 polyunsaturated fatty acids on gene expression profiles of normo- and dyslipidemic men

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Apports des omiques du tissu adipeux dans la compréhension des mécanismes adaptatifs après une perte de poids chez les patients obèses

L'obésité est une maladie chronique évolutive, pour laquelle le traitement médical reste mis en échec sur le long terme. Perdre du poids et maintenir cette perte durant plusieurs années demeure un défi pour un bon nombre de patients obèses. Un excès d'adiposité est clairement associé à un certain nombre de co-morbidités dont la résistance à l'action de l'insuline. L'objectif du traitement de l'obésité est non seulement la perte de poids mais aussi la prise en charge des co-morbidités associées. Depuis quelques années, de nouveaux concepts ont émergé quant au rôle du tissu adipeux dans le développement de la résistance à l'insuline et ce tissu apparait comme un objet d'étude de premier plan. Les adaptations métaboliques et moléculaires se produisant à son niveau lors d'une perte de poids restent mal connues. Une approche multidisciplinaire impliquant l'intégration de données cliniques, biochimiques et omiques est essentiel pour appréhender toute la complexité de ces adaptations à la perte pondérale. Les objectifs de cette thèse étaient : 1. d'identifier les déterminants cliniques, biologiques et génétiques de l'expression de gènes dans le tissu adipeux sous cutané abdominal lors d'une intervention diététique de grande ampleur enrôlant des patients obèses ou en surpoids. 2. D'étudier les relations entre les variations d'expression des gènes du tissu adipeux, les changements de la composition en acides gras du tissu adipeux et les modifications cliniques et biologiques dans cette même cohorte. 3. De savoir si la variation d'expression de gènes pouvait expliquer voire prédire l'évolution de la résistance à l'insuline durant ce même protocole. DiOGenes est une étude européenne multicentrique d'intervention nutritionnelle chez plus de 700 patients obèses ou en surpoids, associant une phase de restriction calorique de 8 semaines à l'issue de laquelle les patients, qui avaient perdu au moins 8% de leur poids initial, étaient randomisés en 5 branches ad libitum pour un suivi de 6 mois : 4 groupes étaient assignés à un régime variant selon la teneur en protéine et l'index glycémique, et un groupe témoin. Chez 311 patients de cette cohorte, nous avons montré que l'expression de 271 gènes du tissu adipeux sous-cutané, était influencé par le sexe des sujets et ce, de façon indépendante de la masse grasse, du statut nutritionnel et des chromosomes sexuels. Nous avons également observé que l'expression différentielle de plusieurs gènes était significativement associée à la présence d'un syndrome métabolique chez ces patients. Enfin, le contrôle de l'expression des gènes par les marqueurs du polymorphisme génétique cis n'était pas affecté par le sexe des individus, ni par le statut nutritionnel. Nous avons également étudié la composition en acides gras du tissu adipeux de 135 femmes ayant suivi ce programme et l'avons confrontée aux données d'expression génique et clinico-biologiques. Par une approche basée sur les réseaux et les classifications de sommets, nous avons identifié l'acide myristoléïque comme un marqueur lipidique pertinent de la lipogenèse de novo et de l'activité de la SCD durant la perte de poids. Une signature génique anabolique, unique aux sujets qui reprennent du poids, a été observée suggérant une activation des voies de la prolifération cellulaire. Chez 216 sujets, nous avons montré que le transcrit qui expliquait le mieux l'évolution de la sensibilité à l'insuline était le gène CIDEA et que les variations de son niveau d'expression suivaient l'évolution de la sensibilité à l'insuline, indépendamment de l'indice de masse corporelle. Le potentiel prédictif de la sensibilité à l'insuline par les niveaux d'ARNm reste à déterminer. Ce protocole d'intervention nutritionnelle européen de conception originale offre l'opportunité unique de relier les évènements cliniques et biologiques survenant au gré des variations pondérales à des données de science fondamentale (expression génique, composition en acides gras du tissu adipeux), donnant ainsi du sens à une démarche de recherche translationnelle.Obesity is a chronicle progressive disease. Medical treatment often fails in the long term. To lose excess fat mass and maintain it at long last remain a challenge for obese people. Excess adipose tissue is associated with increased risk of cardiovascular disorders and metabolic abnormalities, including insulin resistance. Obesity treatment aims at losing fat mass thus improving obesity-associated disorders. Metabolic and molecular adaptations occurring in adipose tissue during a weight loss program remain largely unknown. They could provide potential new biomarkers to stratify obese phenotypes or new therapeutic targets. A multidisciplinary research effort involving a combination of clinical, biochemical and omics approaches appears mandatory to increase knowledge in the complexity of these adaptations. This work first aimed at identifying the clinical, biological and genetic determinants of gene expression in abdominal sub-cutaneous human adipose tissue during a large scale dietary intervention. Second, we aimed at revealing the characteristics of adipose tissue biological networks relevant to clinical traits in this obese patient cohort (using adipose tissue fatty acids composition, mRNA levels and bio-clinical risk factors). Third, we hypothesized that adipose tissue gene profiling would help identifying novel biomarkers that underline long term changes in insulin resistance with weight loss. The DiOGenes trial is one of the largest longitudinal dietary interventions consisting in an 8-week weight loss diet and a 6-month weight control phase with different diets. In a sub-group of 311 patients, we found evidence for independent control of adipose tissue gene expression by calorie restriction, metabolic syndrome, body mass index, sex and genotype. In 135 women of this DiOGenes cohort, a combination of network inference and node clustering using gene expression, lipidome and bio-clinical data has linked a characteristic structure of adipose tissue network to a slimmed phenotype thereby identifying myristoleic acid as main lipidic biomarkers for de novo lipogenesis and stearoyl CoA desaturase activity. We observed an anabolic signature unique to individuals with unsuccessful weight control that suggests detrimental cell proliferation. In a group of 216 patient of the DiOGenes cohort, we showed that CIDEA gene expression was the only gene that explained insulin resistance trajectories (assessed by HOMA-IR). Changes in adipose tissue CIDEA mRNA levels paralleled variations in insulin sensitivity independently of change in body mass index. The predictive potency of insulin resistance by mRNA level combined to clinical parameters, or not, needs to be investigated further. The originally designed dietary intervention DiOGenes offers unique opportunity to link clinical and biological outcomes to adipose tissue lipidomic and gene expression data sets, which provide a path to translational research approach

Génétique, acides gras oméga-3 et facteurs de risque des maladies cardiovasculaires

Les maladies chroniques telles que les maladies cardiovasculaires (MCV) sont complexes et leur risque est modulé par de nombreux facteurs tels que le bagage génétique et l’alimentation. Dans le cadre de ce projet, une cohorte de 210 participants a été recrutée. Deux profils alimentaires ont été identifiés, le profil Prudent caractérisé par une consommation plus élevée de légumes, fruits, produits céréaliers à grains entiers et de gras non-hydrogénés et le profil Western caractérisé par une consommation plus élevée de produits céréaliers raffinés, desserts, sucreries et viandes transformées. Ces deux profils alimentaires modulaient l’expression de gènes impliqués dans le système immunitaire, la réponse inflammatoire, le cancer et/ou les MCV. Le profil alimentaire Western était également associé à un profil de métabolites constitué de concentrations plus élevées de certains acides aminés et d’acylcarnitines à courtes chaînes. Afin d’étudier la variabilité interindividuelle dans la réponse à un nutriment, une supplémentation de 6 semaines en huile de poisson a été réalisée chez les 210 participants. Des SNPs de gènes reliés aux voies de la lipogénèse de novo et la bêta-oxydation des acides gras (ACLY, ACACA, GCK, RXRA, ACOX1) affectaient seuls, ou en interaction avec la diète, la réponse des triglycérides (TG) plasmatiques suite à la supplémentation en huile de poisson. La variabilité génétique présente dans le gène sterol regulatory element binding transcription factor 1 (SREBF1) expliquait une partie des différences interindividuelles observées dans la réponse des concentrations d’insuline suite à la supplémentation en huile de poisson. Dans une seconde cohorte de 691 individus, des associations entre des SNPs, identifiés à l’aide d’un GWAS réalisé sur la cohorte des 210 individus ayant pris la supplémentation en huile de poisson, et les concentrations de TG et d’acides gras dans les phospholipides plasmatiques ont été observées. Cette thèse comprend un volet d’application des connaissances où l’attitude a été identifiée comme le principal déterminant de l’intention des diététistes de discuter de nutrigénétique avec leurs patients/clients. Globalement, ces résultats démontrent que les profils alimentaires influencent le métabolisme à différents niveaux et que la réponse à l’huile de poisson peut être variable tout dépendamment du bagage génétique et de l’alimentation.Chronic diseases such as cardiovascular diseases (CVD) are complex and their risk factors are regulated by many factors, for example the genetic background and dietary intakes. In this project, 210 participants were recruited. Two dietary factors were identified, the Prudent dietary pattern which was characterised by higher intakes of vegetables, fruits, whole grain products and non-hydrogenated fats and the Western dietary pattern, characterised by higher intakes of refined grain products, desserts, sweets and processed meats. Both dietary patterns modulated the expression of genes related to the immune system, inflammatory response, cancer and/or CVD. The Western dietary pattern was also associated with a metabolite profile which comprised greater concentrations of certain amino acids as well as small chain acylcartinines. To examine the interindividual variability in the response to a nutrient, a 6 week fish oil supplementation was conducted among the 210 participants. SNPs related to genes involved in de novo lipogenesis and fatty acid beta-oxidation (ACLY, ACACA, GCK, RXRA, ACOX1) were associated alone or in an interaction effect with dietary intakes with the plasma triglyceride (TG) response to the fish oil supplementation. The genetic variability within sterol regulatory element binding transcription factor 1 (SREBF1) gene was associated with differences in the response of insulin concentrations following fish oil supplementation. In a second cohort of 691 participants, associations between SNPs, identified in a previous GWAS conducted among the 210 participants supplemented with fish oil, and TG as well as plasma phospholipid fatty acid concentrations were observed. This thesis also comprises a knowledge transfer section where the attitude was identified as the main determinant of the intention of dietitians to discuss nutrigenetics with their patients/clients. Globally, these results demonstrate that dietary patterns modulate the metabolism at several levels and that the response to fish oil is variable depending upon genetic profile and dietary intakes