Diseño de sistemas neurocomputacionales en el ámbito de la Biomedicina

El área de la biomedicina es un área extensa en el que las entidades públicas de cada país han invertido y continúan invirtiendo en investigación una gran cantidad de financiación a través de proyectos nacionales, europeos e internacionales. Los avances científicos y tecnológicos registrados en los últimos quince años han permitido profundizar en las bases genéticas y moleculares de enfermedades como el cáncer, y analizar la variabilidad de respuesta de pacientes individuales a diferentes tratamientos oncológicos, estableciendo las bases de lo que hoy se conoce como medicina personalizada. Ésta puede definirse como el diseño y aplicación de estrategias de prevención, diagnóstico y tratamiento adaptadas a un escenario que integra la información del perfil genético, clínico, histopatológico e inmuhistoquímico de cada paciente y patología. Dada la incidencia de la enfermedad de cáncer en la sociedad, y a pesar de que la investigación se ha centrado tradicionalmente en el aspecto de diagnóstico, es relativamente reciente el interés de los investigadores por el estudio del pronóstico de la enfermedad, aspecto integrado en la tendencia creciente de los sistemas nacionales de salud pública hacia un modelo de medicina personalizada y predictiva. El pronóstico puede ser definido como conocimiento previo de un evento antes de su posible aparición, y puede enfocarse a la susceptibilidad, supervivencia y recidiva de la enfermedad. En la literatura, existen trabajos que utilizan modelos neurocomputacionales para la predicción de casuísticas muy particulares como, por ejemplo, la recidiva en cáncer de mama operable, basándose en factores pronóstico de naturaleza clínico-histopatológica. En ellos se demuestra que estos modelos superan en rendimiento a las herramientas estadísticas tradicionalmente utilizadas en análisis de supervivencia por el personal clínico experto. Sin embargo, estos modelos pierden eficacia cuando procesan información de tumores atípicos o subtipos morfológicamente indistinguibles, para los que los factores clínicos e histopatológicos no proporcionan suficiente información discriminatoria. El motivo es la heterogeneidad del cáncer como enfermedad, para la que no existe una causa individual caracterizada, y cuya evolución se ha demostrado que está determinada por factores no sólo clínicos sino también genéticos. Por ello, la integración de los datos clínico-histopatológicos y proteómico-genómica proporcionan una mayor precisión en la predicción en comparación con aquellos modelos que utilizan sólo un tipo de datos, permitiendo llevar a la práctica clínica diaria una medicina personalizada. En este sentido, los datos de perfiles de expresión provenientes de experimentos con plataformas de microarrays de ADN, los datos de microarrays de miRNA, o más recientemente secuenciadores de última generación como RNA-Seq, proporcionan el nivel de detalle y complejidad necesarios para clasificar tumores atípicos estableciendo diferentes pronósticos para pacientes dentro de un mismo grupo protocolizado. El análisis de datos de esta naturaleza representa un verdadero reto para clínicos, biólogos y el resto de la comunidad científica en general dado el gran volumen de información producido por estas plataformas. Por lo general, las muestras resultantes de los experimentos en estas plataformas vienen representadas por un número muy elevado de genes, del orden de miles de ellos. La identificación de los genes más significativos que incorporen suficiente información discriminatoria y que permita el diseño de modelos predictivos sería prácticamente imposible de llevar a cabo sin ayuda de la informática. Es aquí donde surge la Bioinformática, término que hace referencia a cómo se aplica la ciencia de la información en el área de la biomedicina. El objetivo global que se intenta alcanzar en esta tesis consiste, por tanto, en llevar a la práctica clínica diaria una medicina personalizada. Para ello, se utilizarán datos de perfiles de expresión de alguna de las plataformas de microarrays más relevantes con objeto de desarrollar modelos predictivos que permitan obtener una mejora en la capacidad de generalización de los sistemas pronóstico actuales en el ámbito clínico. Del objetivo global de la tesis pueden derivarse tres objetivos parciales: el primero buscará (i) pre-procesar cualquier conjunto de datos en general y, datos de carácter biomédico en particular, para un posterior análisis; el segundo buscará (ii) analizar las principales deficiencias existentes en los sistemas de información actuales de un servicio de oncología para así desarrollar un sistema de información oncológico que cubra todas sus necesidades; y el tercero buscará (iii) desarrollar nuevos modelos predictivos basados en perfiles de expresión obtenidos a partir de alguna plataforma de secuenciación, haciendo hincapié en la capacidad predictiva de estos modelos, la robustez y la relevancia biológica de las firmas genéticas encontradas. Finalmente, se puede concluir que los resultados obtenidos en esta tesis doctoral permitirían ofrecer, en un futuro cercano, una medicina personalizada en la práctica clínica diaria. Los modelos predictivos basados en datos de perfiles de expresión que se han desarrollado en la tesis podrían integrarse en el propio sistema de información oncológico implantado en el Hospital Universitario Virgen de la Victoria (HUVV) de Málaga, fruto de parte del trabajo realizado en esta tesis. Además, se podría incorporar la información proteómico-genómica de cada paciente para poder aprovechar al máximo las ventajas añadidas mencionadas a lo largo de esta tesis. Por otro lado, gracias a todo el trabajo realizado en esta tesis, el doctorando ha podido profundizar y adquirir una extensa formación investigadora en un área tan amplia como es la Bioinformática

Clinical pathway modelling: A literature review

Hospital information systems are increasingly used as part of decision support tools for planning at strategic, tactical and operational decision levels. Clinical pathways are an effective and efficient approach in standardising the progression of treatment, to support patient care and facilitate clinical decision making. This literature review proposes a taxonomy of problems related to clinical pathways and explores the intersection between Information Systems (IS), Operational Research (OR) and industrial engineering. A structured search identified 175 papers included in the taxonomy and analysed in this review. The findings suggest that future work should consider industrial engineering integrated with OR techniques, with an aim to improving the handling of multiple scopes within one model, while encouraging interaction between the disjoint care levels and with a more direct focus on patient outcomes. Achieving this would continue to bridge the gap between OR, IS and industrial engineering, for clinical pathways to aid decision support

Analysis of microarray and next generation sequencing data for classification and biomarker discovery in relation to complex diseases

PhDThis thesis presents an investigation into gene expression profiling, using microarray and next generation sequencing (NGS) datasets, in relation to multi-category diseases such as cancer. It has been established that if the sequence of a gene is mutated, it can result in the unscheduled production of protein, leading to cancer. However, identifying the molecular signature of different cancers amongst thousands of genes is complex. This thesis investigates tools that can aid the study of gene expression to infer useful information towards personalised medicine. For microarray data analysis, this study proposes two new techniques to increase the accuracy of cancer classification. In the first method, a novel optimisation algorithm, COA-GA, was developed by synchronising the Cuckoo Optimisation Algorithm and the Genetic Algorithm for data clustering in a shuffle setup, to choose the most informative genes for classification purposes. Support Vector Machine (SVM) and Multilayer Perceptron (MLP) artificial neural networks are utilised for the classification step. Results suggest this method can significantly increase classification accuracy compared to other methods. An additional method involving a two-stage gene selection process was developed. In this method, a subset of the most informative genes are first selected by the Minimum Redundancy Maximum Relevance (MRMR) method. In the second stage, optimisation algorithms are used in a wrapper setup with SVM to minimise the selected genes whilst maximising the accuracy of classification. A comparative performance assessment suggests that the proposed algorithm significantly outperforms other methods at selecting fewer genes that are highly relevant to the cancer type, while maintaining a high classification accuracy. In the case of NGS, a state-of-the-art pipeline for the analysis of RNA-Seq data is investigated to discover differentially expressed genes and differential exon usages between normal and AIP positive Drosophila datasets, which are produced in house at Queen Mary, University of London. Functional genomic of differentially expressed genes were examined and found to be relevant to the case study under investigation. Finally, after normalising the RNA-Seq data, machine learning approaches similar to those in microarray was successfully implemented for these datasets