Stromal Markers as Prognostic Factors in Primary Human Breast Cancer: Evaluation of Aldo-Keto Reductases AKR1C1 and AKR1C2

HINTERGRUND: Stromale Fibroblasten beeinflussen Tumorwachstum und -progression. Gegenstand der vorliegenden Arbeit war die Evaluation der zwei Aldo-Keto-Reduktasen AKR1C1 und AKR1C2 in Stromalfibroblasten und Karzinomzellen als prognostische Faktoren bei primärem menschlichen Brustkrebs. Sie sind am intratumoralen Progesteronstoffwechsel beteiligt. METHODEN: Die Immunhistochemie wurde an Gewebemikroarrays aus 504 Kernbiopsien von Brustkrebspatientinnen durchgeführt. Primäre Endpunkte waren das krankheitsfreie (DFS) und das Gesamtüberleben (OS). ERGEBNISSE: AKR1C1 und AKR1C2 Expression in Fibroblasten und Tumorzellen korreliert mit günstigen Tumoreigenschaften, wie z.B. kleine Tumorgröße und negativer Lymphknotenstatus. In der univariaten Analyse korrelierte die AKR1C1-Expression in Karzinomzellen positiv mit DFS und OS; die AKR1C2-Expression in Fibroblasten und Tumorzellen zeigte ebenfalls eine positive Korrelation mit DFS und OS. In der multivariaten Analyse war die AKR1C1-Expression in Karzinomzellen ein unabhängiger prognostischer Marker. FAZIT: Es ist davon auszugehen, dass unsere Beobachtungen auf die unabhängige regulatorische Funktion von AKR1C1/2 im Progesteronstoffwechsel zurückzuführen sind und damit die Grundlage für neue hormonbasierte Therapieoptionen für Brustkrebspatientinnen unabhängig vom klassischen Hormonrezeptorstatus bilden.BACKGROUND: Stromal fibroblasts influence tumor growth and progression. We evaluated two aldo-keto reductases, AKR1C1 and AKR1C2, in stromal fibroblasts and carcinoma cells as prognostic factors in primary human breast cancer. They are involved in intratumoral progesterone metabolism. METHODS: Immunohistochemistry was performed on tissue microarrays from 504 core biopsies from breast cancer patients. Primary endpoints were disease-free (DFS) and overall (OS) survival. RESULTS: AKR1C1 and AKR1C2 expression in fibroblasts and tumor cells correlated with favorable tumor characteristics, such as small tumor size and negative nodal status. In univariate analysis, AKR1C1 expression in carcinoma cells correlated positively with DFS und OS; AKR1C2 expression in both fibroblasts and tumor cells also showed a positive correlation with DFS and OS. In multivariate analysis, AKR1C1 expression in carcinoma cells was an independent prognostic marker. CONCLUSION: It can be assumed that our observations are due to the independent regulatory function of AKR1C1/2 in progesterone metabolism and therefore provide a basis for new hormone-based therapy options for breast cancer patients, independent of classic hormone receptor status

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Immunhistochemische Bestimmung der eNOS-Expression als möglicher Prognosefaktor bei primären Mammakarzinomen

Die Festlegung von Prognose und Therapie hormonabhängiger Tumore wie dem Mammakarzinom, erfolgt heutzutage vor allem über die Bestimmung des Hormonrezeptorstatus. Dieser biologische Zusammenhang hat zu einem wachsenden Interesse an Östrogen-regulierten Proteinen geführt, welche eine über die des Hormonrezeptorstatus hinausgehende prognostische Aussagekraft liefern könnten. Da bekannt ist, dass die Aktivität der endothelialen NO-Synthase (eNOS) durch Östrogen beeinflusst wird, hatte die vorliegende Arbeit den Einfluss von eNOS auf die Prognose von Mammakarzinomen zur Zielsetzung. Die drei Fragestellungen hierfür waren die Lokalisierung der eNOS-Expression, die Korrelation von eNOS mit den klinisch wichtigen Prognosefaktoren (besonderes Interesse galt den hormonellen Parametern), sowie der Einfluss von eNOS auf das Überleben der Patientinnen. Es wurden Gewebeproben von 163 Patientinnen untersucht, der eNOS-Status der in Paraffin eingebetteten Mammakarzinome wurde immunhistochemisch mittels APAAP-Methode bestimmt. Zu allen Fällen lagen die etablierten Prognosefaktoren (Tumorgröße, Lymphknotenstatus, Grading, Hormonrezeptorstatus, Alter) sowie die Verlaufsbeobachtungen vor. Soweit aus den verfügbaren Daten hervorgeht, ist dies der größte Stichprobenumfang an Patientinnen, bei dem die eNOS-Expression in primären Mammakarzinomen nachgewiesen wurde. Die Expression von eNOS konnte in den Tumorzellen der Mammakarzinome lokalisiert werden. Es bestanden signifikante Zusammenhänge zwischen der eNOS-Expression und dem Hormonrezeptor-/ Menopausenstatus, sowie der Zyklushälfte zum Operationszeitpunkt. Es konnte keine signifikante Korrelation zwischen der eNOS-Expression und dem Grading, TNM-Status oder Alter der Patientinnen nachgewiesen werden. Gleichermaßen konnten wir keinen signifikanten Unterschied im Überleben feststellen, dennoch zeigte sich ein kürzeres Gesamtüberleben bei Patientinnen mit eNOS-positiven Tumoren. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen, dass invasive Mammakarzinomzellen eNOS exprimieren und dass ein erhöhter Östrogenspiegel im Blut mit einer erhöhten eNOS-Expression einhergeht. Obwohl eNOS als unabhängiger Prognosefaktor ungeeignet ist, so gibt das Vorhandensein des Enzyms Hinweis auf eine ungünstigere Prognose. Daraus lässt sich schlussfolgern, dass eNOS hormonell geregelt wird, dass dieser Zusammenhang im Allgemeinen eine Rolle bei der Entwicklung von Brustkrebs spielt und im Speziellen dass eNOS ein tumorfördernder Parameter sein könnte. Weitere Untersuchungen werden notwendig sein, um die tatsächliche Rolle von eNOS in der Tumorbiologie zu klären.The prognosis and therapy of hormone dependent tumors, i.e. breast cancer is distinguished by evaluating the hormone receptor status. This connection has lead to an increasing interest in estrogen-regulated proteins, which enable a more detailed picture of the outcome. As it is known that the activity of the endothelial NO-synthasis (eNOS) is influenced by estrogen, this study aimed to investigate the impact of eNOS on the prognosis of breast cancer. The three questions were the localization of eNOS-expression, the correlation of eNOS with the clinically established prognostic factors (most important factors here were the hormone parameters) as well as the effect of eNOS on the survival of the patients. We performed immunohistochemical staining of paraffin-embedded primary breast cancer tissue of 163 patients for eNOS, using the APAAP-method. The established prognostic factors (tumor size, lymph node status, grading, hormone receptor status, age) as well as the follow-up data were known in all of the cases. To the best of our knowledge this is the largest sample of breast cancer patients that has been investigated for eNOS expression in tumor cells of primary breast cancer. We were able to localize eNOS in breast cancer cells and we found significant correlations between eNOS-expression and both hormone receptor and menopausal status as well as menstrual phase of the premenopausal patients at time of surgery. We did not find significant correlations between eNOS-expression and grading, TNM-status or age. As well as this there was no significant difference noticed in the survival chances, whereas patients with eNOS-positive tumors showed a noticeable shorter overall survival chance. The results of this study show that eNOS is expressed by invasive breast cancer cells and that a high level of estrogen in the serum is combined with an increased eNOS-expression. Although eNOS did not prove to be an independent prognostic factor its presence does make a poorer prognosis more likely. Therefore we conclude that eNOS is regulated hormonally and that this connection generally plays a role in the development of breast cancer and that eNOS in particular could promote tumor growth. Further investigations will be necessary in order to establish the precise role of eNOS in tumor biology

Untersuchung des Zusammenhangs zwischen VEGF Gewebsexpression und des Sauerstoffpartialdrucks in primären Mammakarzinomen am Modell der primär systemischen Chemotherapie

Die vorliegende Arbeit ist Teil eines wissenschaftlichen Kooperationsprojektes zwischen der Frauenklinik vom Roten Kreuz in München und der Klinik für Strahlentherapie und radiologische Onkologie am Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München. Ziel des Gesamtprojektes ist es den prädiktiven Wert für das Tumoransprechen auf primär systemische Chemotherapie von pO2 in malignen Mammatumoren zu bestimmen und seine Abhängigkeit von Serumhämoglobin, dem p53-Status und dem VEGF-Status zu untersuchen. In dieser Arbeit wurde der Zusammenhang zwischen dem intratumoralen Sauerstoffpartialdruck und dem VEGF-Status untersucht. Hierzu wurde das von 95 primären Mammakarzinomen stanzbiobtisch gewonnene Gewebe immunhistochemisch untersucht und die VEGF-Gewebeexpression bestimmt. Schließlich konnte, aus 109 ausgewerteten Sauerstoffmessungen und aus 95 bestimmten VEGF-Gewebeexpression, bei 77 Patientinnen sowohl Ergebnisse der Sauerstoffmessungen als auch der VEGF-Bestimmung zueinander in Beziehung gesetzt und statistisch ausgewertet werden. Zusätzlich wurden sowohl die pO2-Werte als auch der VEGF-Status mit den sog. klassischen Prognosefaktoren des Mammakarzinoms in Relation gesetzt. Hier wurden die gewonnen Werte mit dem Alter, der Tumorgröße, dem Nodalstatus, dem Grading und dem Hormonrezeptorstatus des untersuchten Patientinnenkollektivs zu einander in Beziehung gesetzt. Die der Arbeit zugrunde liegende Annahme war, dass, durch die Gewebehypoxie induzierte Hif-1 alpha Protein-Ausschüttung bedingte Steigerung der VEGF-Gewebeexpression, hypoxische Tumore einen gegenüber normoxischen Geweben erhöhten VEGF-Status haben müssten. Es konnte jedoch kein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen dem Oxygenierungsstatus und der VEGF-Gewebeexpression bei primären Mammakarzinomen nachgewiesen werden. Lediglich wurde eine statistisch nicht signifikante Verminderung in anoxischen Geweben von VEGF-positiven Tumoren nachgewiesen. Die erziehlten Ergebnisse entsprechen zwar nicht den Erwartungen, dennoch kann gefolgert werden, dass der intratumorale pO2 und die VEGF-Gewebeexpression voneinander unabhängige Faktoren sind, von denen jeder für sich, wie aus der Literatur bekannt ist, mit einer schlechten Prognose vergesellschaftet ist. Auch konnte keine Assoziation mit den klassischen Prognosefaktoren nachgewiesen werden

Correlation between the use of complementary and alternative medicine and the occurrence of musculoskeletal pain in breast cancer patients during aromatase inhibitor therapy within the framework of the PreFace Study

Hintergrund und Ziele Das Mammakarzinom ist die häufigste Krebserkrankung der Frau. Eine antihormonelle Therapie mit dem Aromataseinhibitor (AI) Letrozol ist oft mit erheblichen Nebenwirkungen im muskuloskelettalen Bereich verbunden, die zum Abbruch der Therapie führen können. Gerade unter Brustkrebspatientinnen ist das Interesse an Verfahren der komplementären und alternativen Medizin (CAM) zur Abmilderung der therapiebedingten Beschwerden und zur Steigerung des Wohlbefindens hoch. Ziel dieser Studie war es zu untersuchen, ob der Einsatz von CAM vor Beginn einer AI-Therapie mit der Schmerzentwicklung und der Intensität des Aromataseinhibitor-induzierten muskuloskelettalen Syndroms (AIMSS), insbesondere Myalgien/Gliederschmerzen und Arthralgien, während der ersten 12 Monate einer adjuvanten Therapie mit Letrozol in Zusammenhang steht. Methoden Im Rahmen der PreFace-Studie, einer multizentrischen Phase-IV-Studie, wurde untersucht, ob und inwieweit die Anwendung von CAM vor und während der Therapie mit Letrozol Einfluss auf die muskuloskelettalen Symptome hat. Hierzu wurden die Teilnehmerinnen vor Therapiebeginn, nach 6 und 12 Monaten befragt. In einem Tagebuch machten sie über den Zeitraum von einem Jahr Angaben zu Auftreten und Stärke von Beschwerden im muskuloskelettalen Bereich. Ergebnisse und Beobachtungen Von 1.396 Patientinnen, die in die Analyse aufgenommen wurden, gaben 495 Patientinnen (35,5 %) an, vor Beginn der Therapie kein CAM angewendet zu haben, während 901 Patientinnen (64,5 %) die Anwendung bejahten. Frauen, die auf CAM zurückgegriffen hatten, gaben sowohl vor Therapiebeginn als auch im Verlauf höhere Schmerzwerte in Muskeln, Gliedern und Gelenken an. In beiden Gruppen kam es im Verlauf der Therapie mit Letrozol zu einem Anstieg der Schmerzen, welcher in den ersten 6 Monaten am stärksten ausgeprägt war. Die Anwendung von CAM während der Therapie mit Letrozol brachte keine Verbesserung des AIMSS. Schlussfolgerung Diese Studie konnte zeigen, dass die Schmerzwerte in der Gruppe der CAMAnwenderinnen konstant höher lagen als in der Gruppe der Nicht-Anwenderinnen. Eine signifikante Zunahme der Schmerzen trat vor allem in den ersten 6 Monaten der adjuvanten Therapie mit Letrozol auf. Sie unterschied sich in den beiden Gruppen nicht wesentlich. Der Einsatz von CAM zeigte hier keinen positiven Einfluss auf die Schmerzentwicklung. In weiteren Studien sollten eventuelle Einflussfaktoren für das Auftreten von AIMSS und Möglichkeiten zur Schmerzreduktion untersucht werden.Background and aims: Breast cancer is the most frequent form of cancer in women. An endocrine treatment with letrozole is often associated with considerable adverse events in the musculoskeletal system, which can lead to premature therapy discontinuation. Therefore, among breast cancer patients, interest in complementary and alternative medicine (CAM) is high, while the intention is to reduce therapyassociated symptoms and to strengthen wellbeing. The aim of this analysis was to investigate whether the use of CAM before aromatase inhibitor (AI) treatment is associated with pain development and the intensity of AI-induced musculoskeletal symptoms (AIMSS) during the first 12 months of letrozole therapy. Methods: The PreFace-study, a multicenter phase-IV study, investigated among other objectives whether and to what extent the use of CAM before and during letrozole therapy influenced musculoskeletal symptoms. For this purpose, the participants were asked about CAM-usage before therapy and also 6 and 12 months after treatment start. In the course of one year the occurrence and intensity of symptoms in the musculoskeletal system were written down in a diary. Results and observations: Out of 1,396 female patients included in the analysis a total of 495 patients (35.5 %) reported not to have used complementary methods before starting therapy, while 901 patients (64.5 %) did so. Women who had used CAM had higher pain values in muscles/limbs and joints before as well as during therapy. In both groups pain values increased during letrozole therapy, but the most significant effect could be observed in both groups within the first 6 months, resulting in a non-significant pain increase afterwards. The use of CAM during letrozole therapy did not improve AIMSS. Conclusions: This study shows that pain values are consistently higher among patients who use CAM compared to non-CAM-users. A significant increase of pain values was observed, especially in the first 6 months of adjuvant letrozole therapy. There was no significant difference between both groups. The use of CAM showed no positive influence on pain development. Future studies should investigate possible influencing factors on occurrence of AIMSS and strategies for pain reduction

Evaluation von Prognosefaktoren des invasiven Mammakarzinoms an Gewebemikroarrays

Ziel der vorliegenden Studie ist die prognostische und prädiktive Relevanz der Faktoren Östrogenrezeptor, Progesteronrezeptor, p53, c-erbB2, Cyclin D1, Mib-1 und bcl-2 des invasiven Mammakarzinoms in einem speziellen Kollektiv von 222 Patientinnen mit dem TMA- Verfahren zu evaluieren und die Möglichkeiten und Schwierigkeiten der TMA- Methode zu definieren. Nach der Erstellung von 3 TMA- Blöckchen aus dem Biopsat von 250 Gewebeproben wurde die Expression der Prognosefaktoren durch immunhistochemische Methoden dargestellt und lichtmikroskopisch ausgewertet. Die follow- up Daten der Patientinnen wurden mit den gewonnenen Daten der Prognosefaktoren zusammen analysiert. Die Studie hat gezeigt, dass das TMA- Verfahren für die untersuchten Prognosemarker bei sorgfältiger Auswahl der Biopsieentnahmestelle eine repräsentative, kostengünstige und zeiteffiziente Methode bei der Analyse grosser Fallzahlen darstellt

Prognostische Relevanz basaler Tumormarker im invasiven Mammakarzinom

In der Arbeit wurde versucht, mit Hilfe der Tissue-Micro-Array Methode basale Marker als mögliche Prognosefaktoren unter multivariater Betrachtung mit den weltweit anerkannten Prognosefaktoren wie z.B. dem Grading zu beurteilen. Bei der Untersuchung der Mammakarzinome fällt auf, dass sie vormerklich nach basal und nicht-basal getrennt werden und hierbei dem Gradingeffekt eine sehr große Bedeutung zuteil wird. Betrachtet man aber die Ergebnisse der multivariaten Analyse können signifikante Ergebnisse nur dann erreicht werden, wenn eine stadiengerechte Auswertung erfolgt und Grading adaptiert gearbeitet wird, um den nicht zu vernachlässigenden Einfluss des Gra-dings aufzuheben. Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit auf, dass in der multivariaten Analyse keine unabhängige Signifikanz der basalen Marker gefunden werden konnte und in der Literatur diesbezüglich sehr widersprüchliche Angaben zu finden sind