4 research outputs found
Mathematical modeling of intracellular signaling pathways
Dynamic modeling and simulation of signal transduction pathways is an important topic in systems biology and is obtaining growing attention from researchers with experimental or theoretical background. Here we review attempts to analyze and model specific signaling systems. We review the structure of recurrent building blocks of signaling pathways and their integration into more comprehensive models, which enables the understanding of complex cellular processes. The variety of mechanisms found and modeling techniques used are illustrated with models of different signaling pathways. Focusing on the close interplay between experimental investigation of pathways and the mathematical representations of cellular dynamics, we discuss challenges and perspectives that emerge in studies of signaling systems
Computational analysis of alternative splicing in human and mice
Im ersten Teil wurden Transkript-Spleißstellen untersucht, mit dem Ziel, alternative und Referenzspleißstellen zu unterscheiden. Die Ergebnisse belegen, dass sich beide Klassen von Spleißstellen durch einen Spleißstellen-Score und vermehrtes Auftreten von Spleißfaktor-Bindemotiven in Umgebung der Spleißstellen abgrenzen lassen. Zusätzlich konnte eine positive Korrelation zwischen der Häufigkeit der Nutzung bestimmter Spleißstellen und dem Spleißstellen-Score in beiden Vergleichsklassen nachgewiesen werden. Diese Abhängigkeit impliziert, dass die Genauigkeit der Annotation alternativer Spleißvarianten mit der Anzahl beobachteter Transkripte steigt.
Im zweiten Teil wurde das Spleißsignalmotiv GYNNGY untersucht, welches mehr als 40% aller überlappenden Donor-Spleißsignale ausmacht. Mittels in silico Analysen und experimenteller Validierung wurde die Plausibilität dieses subtilen Spleißmusters bestätigt. Der Vergleich mit anderen humanen Spleißvarianten sowie mit Tandem Donoren in Maus-Transkripten zeigte zudem ausgeprägte Unterschiede bezüglich des Spleißstellen-Scores, der Konservierung, sowie dem Vorkommen von Spleißfaktoren-Bindemotiven. Die Verschiebung des Leserasters durch alternatives Spleißen an GYNNGY-Donoren lässt auf eine komplexe Rolle im RNA-Reifungsprozess schließen.
Im dritten Teil wurden Reaktionen des spleißosomalen Makrokomples aus publizierten, experimentellen Daten zusammengestellt und mit Hilfe der Petri-Netz-Theorie in einem qualitativen Modell dargestellt. Unter Annahme eines Steady-State Systems wurden minimale, semipositive T-Invarianten berechnet und zur Validierung des Modells herangezogen. Auf Grundlage der vollständigen Abdeckung des Reaktionsnetzwerks mit T-Invarianten konnten weitere Strukturmerkmale, wie Maximal-Gemeinsame Transitions.Mengen und T-Cluster berechnet werden, welche wichtige Stadien des Spleißosomaufbaus widerspiegeln
Méthodes systémiques d'analyse des données de simulation de modèles de voies de signalisation cellulaire
Les réseaux de pétri, un outil de modélisation polyvalent -- Une approche systémique en biologie moléculaire : le génie à la rencontre de la biologie -- Démarche de l'ensemble du travail de recherche et organisation générale du document -- Functional abstraction and spectral representation to visualize the system dynamics and the information flux in a biochemical model -- Petri net-based visualization of signal transduction pathway simulations -- Petri net-based method for the analysis of the dynamics of signal propagation in signaling pathways
A systems and molecular analysis of G protein-mediated signalling
The ability of cells to respond correctly to signals from their microenvironment is an
essential prerequisite of life. Many external signals are detected through G protein-coupled
receptor (GPCR) signalling pathways, which control all aspects of eukaryotic physiology.
Ligand-bound GPCRs initiate signalling by promoting exchange of GDP for GTP on the
Gα subunit of heterotrimeric G proteins, thereby facilitating activation of downstream
effectors. Signalling is terminated by the hydrolysis of GTP to GDP through intrinsic
GTPase activity of the Gα subunit, in a reaction catalysed by the regulator of G protein
signalling (RGS) proteins.
Due to the problem of complexity in higher eukaryotic GPCR signalling, the matingresponse
in Schizosaccharomyces pombe has been used to study GPCR signalling in isolation.
In vivo data from quantitative assays of reporter strains and live-cell
uorescence
microscopy informs the development of an ordinary differential equation model of the signalling
pathway, first described by Smith et al., 2009.
The rate of nucleotide exchange on the Gα (Gpa1) is a key molecular mechanism controlling
duration and amplitude of signalling response. The in
uence of this is investigated
through characterisation of Gpa1 nucleotide exchange mutants and perturbation of reaction
rate parameters in the computational model. Further, this thesis also presents data
relating to the temporal and spatial regulation of Rgs1 (the sole RGS protein for Gpa1).
Using an inter-disciplinary approach, evidence is provided to suggest that an interaction
between Rgs1 and the C-terminal tail of the GPCR (Mam2) tethers Rgs1 to the plasma
membrane to facilitate its function.
Finally, quantification of signalling at the single cell level is described. Time-lapse livecell
imaging of
uorescent reporter cells is optimised and single cell signalling response
quantified using image analysis software. Single cell quantification provides greater insight
into temporal dynamics, cell-to-cell variability, and highlights the existence of mechanisms
for cellular decision-making