On the Complexity of the Single Individual SNP Haplotyping Problem

We present several new results pertaining to haplotyping. These results concern the combinatorial problem of reconstructing haplotypes from incomplete and/or imperfectly sequenced haplotype fragments. We consider the complexity of the problems Minimum Error Correction (MEC) and Longest Haplotype Reconstruction (LHR) for different restrictions on the input data. Specifically, we look at the gapless case, where every row of the input corresponds to a gapless haplotype-fragment, and the 1-gap case, where at most one gap per fragment is allowed. We prove that MEC is APX-hard in the 1-gap case and still NP-hard in the gapless case. In addition, we question earlier claims that MEC is NP-hard even when the input matrix is restricted to being completely binary. Concerning LHR, we show that this problem is NP-hard and APX-hard in the 1-gap case (and thus also in the general case), but is polynomial time solvable in the gapless case.Comment: 26 pages. Related to the WABI2005 paper, "On the Complexity of Several Haplotyping Problems", but with more/different results. This papers has just been submitted to the IEEE/ACM Transactions on Computational Biology and Bioinformatics and we are awaiting a decision on acceptance. It differs from the mid-August version of this paper because here we prove that 1-gap LHR is APX-hard. (In the earlier version of the paper we could prove only that it was NP-hard.

On the k-Closest Substring and k-Consensus Pattern Problems

Given a set S = {s1,s 2,...,s n} of strings each of length m, and an integer L, we study the following two problems

Computational haplotyping : theory and practice

Genomics has paved a new way to comprehend life and its evolution, and also to investigate causes of diseases and their treatment. One of the important problems in genomic analyses is haplotype assembly. Constructing complete and accurate haplotypes plays an essential role in understanding population genetics and how species evolve. In this thesis, we focus on computational approaches to haplotype assembly from third generation sequencing technologies. This involves huge amounts of sequencing data, and such data contain errors due to the single molecule sequencing protocols employed. Taking advantage of combinatorial formulations helps to correct for these errors to solve the haplotyping problem. Various computational techniques such as dynamic programming, parameterized algorithms, and graph algorithms are used to solve this problem. This thesis presents several contributions concerning the area of haplotyping. First, a novel algorithm based on dynamic programming is proposed to provide approximation guarantees for phasing a single individual. Second, an integrative approach is introduced to combining multiple sequencing datasets to generating complete and accurate haplotypes. The effectiveness of this integrative approach is demonstrated on a real human genome. Third, we provide a novel efficient approach to phasing pedigrees and demonstrate its advantages in comparison to phasing a single individual. Fourth, we present a generalized graph-based framework for performing haplotype-aware de novo assembly. Specifically, this generalized framework consists of a hybrid pipeline for generating accurate and complete haplotypes from data stemming from multiple sequencing technologies, one that provides accurate reads and other that provides long reads.Die Genomik hat neue Wege eröffnet, die es ermöglichen, die Evolution lebendiger Organismen zu verstehen, sowie die Ursachen zahlreicher Krankheiten zu erforschen und neue Therapien zu entwickeln. Ein wichtiges Problem ist die Assemblierung der Haplotypen eines Individuums. Diese Rekonstruktion von Haplotypen spielt eine zentrale Rolle für das Verständnis der Populationsgenetik und der Evolution einer Spezies. In der vorliegenden Arbeit werden Algorithmen zur Assemblierung von Haplotypen vorgestellt, die auf Sequenzierdaten der dritten Generation basieren. Dies erfordert große Mengen an Daten, welche wiederum Fehler enthalten, die die zugrunde liegenden Sequenzierprotokolle hervorbringen. Durch kombinatorische Formulierungen des Problems ist die Rekonstruktion von Haplotypen dennoch möglich, da Fehler erfolgreich korrigiert werden können. Verschiedene informatische Methoden, wie dynamische Programmierung, parametrisierte Algorithmen und Graph Algorithmen können verwendet werden, um dieses Problem zu lösen. Die vorliegende Arbeit stellt mehrere Lösungsansätze für die Rekonstruktion von Haplotypen vor. Als erstes wird ein neuartiger Algorithmus vorgestellt, der basierend auf dem Prinzip der dynamischen Programmierung Approximationsgarantien für das Haplotyping eines einzelnen Individuums liefert. Als zweites wird ein integrativer Ansatz präsentiert, um mehrere Sequenzierdatensätze zu kombinieren und somit akkurate Haplotypen zu generieren. Die Effektivität dieser Methode wird auf einem echten, menschlichen Datensatz demonstriert. Als drittes wird ein neuer, effzienter Algorithmus beschrieben, um Haplotypen verwandter Individuen simultan zu konstruieren und die Vorteile gegenüber der Betrachtung einzelner Individuen aufgezeigt. Als viertes präsentieren wir eine Graph-basierte Methode um mittels Haplotypinformation de-novo Assemblierung durchzuführen. Dieser Methode kombiniert Daten stammend von verschiedenen Sequenziertechnologien, welche entweder genaue oder aber lange Sequenzierreads liefern