Flow Control and MRI-Compatible Particle Injector: Application to Magnetic Resonance Navigation

Notre groupe de recherche travaille sur une technique de navigation par résonance magnétique (NRM) qui vise à améliorer l’efficacité du ciblage des médicaments vers les zones tumorales. Cette technique a été subdivisée en cinq parties : 1. Conception des microparticules. La taille et les matériaux constituants les particules doivent répondre aux exigences médicales et physiologiques de l'embolisation humaine, ainsi qu'à la faisabilité du pilotage des microparticules en utilisant les gradients magnétiques (≤ 40 mT/m) d'un système clinique d'imagerie par résonance magnétique (IRM). 2. Contrôle du flot sanguin. Un contrôle du flot sanguin a été mis au point pour permettre une navigation suffisamment rapide afin de réduire le temps d'injection tout en étant suffisamment lente pour assurer un taux de réussite élevé pour la NRM. 3. Conception d’un injecteur pour la formation d'agrégats de microparticules de tailles contrôlables. Un injecteur IRM compatible a été conçu pour permettre l’injection d’agrégats de particules pour à la fois réduire le temps d'injection et augmenter l'efficacité de la NRM en raison du volume magnétique plus important injecté à chaque fois. 4. Logiciel NRM. Une séquence NRM est utilisée pour suivre et orienter les agrégats injectés. 5. Intégration de l'injecteur de particules, du contrôle du flot sanguin et du logiciel NRM. Dans cette thèse, nous cherchons à trouver des solutions aux étapes 2, 3, 4 et 5. L’auteur a constaté que la combinaison d’un micro-flot vibratoire et d’un flot constant à faible vitesse pouvait rendre la vitesse de dérive des particules basse et constante. Un système de contrôle de l'écoulement composé d'une machine vibratoire générant le flot en question et d'une pompe péristaltique a été conçu et fabriqué pour générer ces deux types d'écoulement. Ensuite, le système a été intégré au NRM pour tester les manipulations in vitro visées. Dans une IRM de 1.5 Tesla (T), les microparticules encapsulant des nanoparticules superparamagnétiques ont été navigués dans un canal à bifurcation unique en forme de Y. En comparant les résultats avec le NRM à débit constant, nous avons démontré que le modèle de flot vibrantoire proposé peut améliorer de manière significative le taux de réussite du NRM avec un gradient magnétique inférieur à 40 mT/m qui correspond au seuil maximum de gradient qui peut être utilisé sur une IRM clinique traditionnelle. Par la suite, un injecteur de particules compatible avec l'IRM, composé de deux pompes péristaltiques, d'un compteur optique et d'un piège magnétique, a été proposé pour former des agrégats de particules de taille spécifique. Afin de déterminer la conception et la configuration optimales de l'injecteur, les propriétés magnétiques des microparticules, la compatibilité magnétique des différentes pièces de l'injecteur et la distribution spatiale du champ magnétique du système IRM ont été étudiées de manière exhaustive. Les particules utilisées dans l'essai avaient un diamètre de 230 ± 35 μm, ce qui respecte les spécifications requises pour une chimioembolisation trans-artérielle (TACE) chez l'adulte. Nous avons démontré que l’injecteur pouvait former des agrégats contenant 20 à 60 microparticules avec une précision de 6 particules. Les agrégats ayant des longueurs globales correspondantes de 1.6 à 3.2 mm, ce qui se situe juste dans l’échelle des diamètres internes des artères hépatiques propres et des branches de division droite et gauche. Par la suite, des agrégats constitués de 25 particules ont été injectés dans un fantôme imitant des conditions physiologiques et rhéologiques humaine. Dans ce cas, 82% des agrégats (n = 50) ont réussi à atteindre les sous-branches ciblées. Enfin, nous avons démontré qu'il était possible d'intégrer le flot vibrant combiné avec flot constant, l'injecteur et la séquence NRM à notre injecteur afin d'établir une synchronisation entre la formation, la propulsion, la navigation et le suivi de bolus de particules dans un fantôme avec deux niveaux de bifurcation. Un modèle théorique de la taille et l'orientation des vaisseaux a été étudié et pris en compte lors du calcul de la longueur appropriée de l'agrégat de particules pour différentes tailles de vaisseaux. Une séquence d’IRM rapide (True FISP) et un gradient magnétique de 20 mT/m ont été choisis pour suivre et orienter les agrégats. Les particules magnétiques de 200 μm de diamètre moyen ont été utilisées pour évaluer l'efficacité de la NRM avec la méthode proposée. Dans les expériences, sur la base du modèle théorique, la longueur totale des agrégats a été fixée à environ 1.6 mm. Lorsqu'un agrégat était prêt, il était injecté dans le fantôme situé au centre du tunnel de l’IRM, imitant des situations réelles. Pendant ce temps, un signal de déclenchement généré automatiquement par le générateur déclenche la séquence NRM. Les agrégats de particules ont été entraînés par le flot combiné et dirigés puis suivis par la séquence NRM. En fonction de la position des agrégats dans le fantôme, la direction du gradient de navigation a été ajustée pour diriger les agrégats de microparticules dans la branche ciblée. Lorsque le tube principal du fantôme était parallèle à B0, la distribution de base des agrégats sans NRM de gauche à gauche (GG), de gauche à droite (GD), de droite à gauche (DG) et de droite à droite (DD) viii était de 4%, 96%, 0% et 0% respectivement. La précision a atteint 84% (GG), 100% (GD), 84% (DG) et 96% (DD) (P < 0.001, P = 1.0, P < 0.001, 1, P <0.001) en utilisant la séquence de NRM correspondantes pour diriger chaque agrégat dans une branche ciblée. Ensuite, le fantôme a subi une rotation de 90 degrés horizontalement. Dans cette configuration, la branche D-G qui avait le plus faible ratio de distribution de base de 0%, passait à 80% (P <0.001) après NRM. De plus, le taux de réussite du MRN était toujours supérieur à 92% à la première bifurcation dans les expériences mentionnées ci-dessus. En conclusion, ce projet a proposé un nouveau modèle d'écoulement pour augmenter le taux de réussite de la NRM avec un gradient magnétique de 40 mT/m. Il s'agit d'une étape importante pour les expériences in vivo utilisant le système d'IRM clinique. Ensuite, un injecteur compatible avec l'IRM, capable de contrôler la taille des agrégats de particules, a été conçu et testé. Enfin, la première intégration du système d’injection de particules, qui alterne un gradient de guidage et une séquence True FISP dans un logiciel NRM dédié, confirme que le NRM peut être utilisée pour naviguer in vitro des agrégats de particules à travers deux niveaux de bifurcations à l’aide d’une IRM clinique 3 T sans modification matérielle.----------ABSTRACT The author’s research group has been working on a technique of magnetic resonance navigation (MRN) which aims to improve the targeting efficiency of drugs towards tumour areas. This technique was subdivided mainly into the following steps: 1. Particle design. Sizes and materials of particles need to meet the medical and physiological requirements of human embolization, as well as the feasibility of steering the particles by using magnetic gradients (≤ 40 mT/m) of a clinical magnetic resonance imaging (MRI) system. 2. Flow control. The particles drifted by blood flow must be fast enough to decrease the particle injection time while being appropriately slow to ensure a high success rate for MRN. 3. The conception of a dedicated MR compatible injector to create microparticle aggregates with controllable sizes. The formation of aggregates can both decrease the injection time and increase the MRN efficiency because of the larger magnetic volume injected each time. 4. MRN software. An MRN sequence is used to track and steer the injected aggregates. 5. Integration of the particle injector, flow control and the MRN software. In this thesis, I aim to find solutions for steps 2, 3, 4 and 5. The author found that the combination of micro-vibrating flow and low-velocity constant flow could make the velocity of the drifted particles low and steady. A flow control system consisting of a vibrator and a peristaltic pump was designed and fabricated to generate these two flow patterns. Then, the system was integrated with MRN to test for the targeted in vitro manipulations. In a 1.5 Tesla (T) MRI system, microparticles encapsulating superparamagnetic nanoparticles were navigated in a Y-shaped single bifurcation channel. By comparing the results with MRN with constant flow, I demonstrated that the proposed flow pattern can significantly improve the success rate of MRN under a magnetic gradient of 40 mT/m, a force that can be obtained but is difficult to increase further when using a traditional clinical MRI system. Subsequently, an MRI-compatible particle injector, composed of two peristaltic pumps, an optical counter and a magnetic trap was proposed to form specific-sized particle aggregates. In order to determine the optimal design and setup of the injector, the magnetic property of microparticles, the magnetic compatibility of different parts within the injector and the field distribution of the MRI system were studied comprehensively. The particles used in the test had diameters of 230 ± 35 μm which respect the specifications needed for trans-arterial chemoembolization (TACE) in human adults. I demonstrated that the system could form aggregates containing 20 to 60 microparticles with a precision of 6 particles. The corresponding aggregate lengths ranged from 1.6 to 3.2 mm, which is just within the scale of internal diameters of the common, right and left hepatic arteries. Subsequently, aggregates consisting of 25 particles were injected into a phantom which mimics realistic physiological and rheological conditions. Under such circumstances, 82% of the aggregates (n = 50) were able to successfully reach subbranches. At last, I demonstrated the feasibility of integrating the combined flow pattern, the injector and the MRN sequence to establish synchronization between the formation, propulsion, steering and tracking of particle boluses in a two-level bifurcation phantom. To start with the establishment of a theoretical model, the size and orientation of the vessels were comprehensively studied and took into consideration when the calculation for the appropriate length of the particle aggregate for different vessel sizes. Next, a steady-state coherent sequence (True FISP) and a 20 mT/m magnetic gradient were chosen as the MRN sequence and force used to track and steer moving aggregates. Finally, magnetic particles of 200 μm mean diameter were used to evaluate the MRN efficiency of the proposed method. In the experiments, based on the theoretical model, the aggregate length was set, through the injector, to roughly 1.2 mm. When an aggregate was ready, it was injected into the phantom located in the MRI bore, imitating real-life situations. Meanwhile, a trigger signal automatically generated by the trigger generator would start the MRN sequence. Particle aggregates were drifted by the combined flow and were steered and tracked by the MRN sequence. According to the position of the aggregates in the phantom, the direction of the steering gradient would be tuned to ensure that the particles were steered into the targeted branch. When the main tube of the phantom was parallel to B0, the left–left (L-L), left–right (L-R), right–left (R-L) and right–right (R-R) baseline distribution of aggregates with no MRN were 4%, 96%, 0% and 0% respectively. The accuracy reached 84% (L-L), 100%(L-R), 84% (R-L) and 96% (R-R) (P < 0.001, P = 1.0, P < 0.001, P < 0.001) after applying corresponding MRN operations to steer each aggregate into a targeted branch. Then, the phantom was rotated 90 degrees horizontally. In that setup, the RL branch had the smallest baseline distribution ratio of 0%, which increased to 80% (P < 0.001) through MRN. Moreover, the success rate of MRN was always more than 92% at the 1st bifurcation in the experiments above. In conclusion, this project proposes a new flow pattern for increasing the MRN success rate under the magnetic gradient of 40 mT/m. This is an important step for in vivo experiments using the clinical MRI system. Then, an MRI-compatible injector, capable of controlling the size of particle aggregates, was designed and tested. At last, the first integration of the particle injection system which interleaves a steering gradient and a True FISP sequence in a dedicated MRN software confirmed that MRN can be used to navigate particle aggregates in vitro across two branch divisions in a 3 T clinical MRI system without hardware modification

La caractérisation du flux artériel hépatique par la technique 4D Flow

Objectif : Déterminer la capacité de la séquence IRM 4D flow à mesurer la forme et le flot (débit, vélocité) de l’artère hépatique et de ses branches en trois dimensions. Méthodologie : Un fantôme de l’artère hépatique réaliste qui imite le flux sanguin et les mouvements respiratoires ainsi que 20 volontaires ont été imagés. La précision du 4D flow Cartésien avec navigateur et remplissage de l’espace-k selon la position respiratoire était déterminée in-vitro à quatre résolutions spatiales (0,5 à 1,0 mm isotropique) et fenêtres d’acceptation du navigateur (± 8 et ± 2 mm) avec un scanner IRM à 3T. Deux séquences centrées sur les branches hépatiques et gastroduodénales étaient évaluées in-vivo et comparés au contraste de phase 2D. Résultats : In vitro, l’augmentation de la résolution spatiale diminuait plus l’erreur qu’une fenêtre d’acceptation plus étroite (30.5 à -4.67% vs -6.64 à -4.67% pour le débit). In vivo, les artèreshépatiques et gastroduodénales étaient mieux visualisées avec la séquence de haute résolution (90 vs 71%). Malgré un accord interobservateur similaire (κ = 0.660 et 0.704), la séquence à plus haute résolution avait moins de variabilité pour l’aire, le débit, et la vélocité moyenne. Le 4D flow avait une meilleure cohérence interne entre l’afflux et l’efflux à la bifurcation de l’artère hépatique (1.03 ± 5.05% et 15.69 ± 6.14%) que le contraste de phase 2D (28.77 ± 21.01%). Conclusion : Le 4D flow à haute résolution peut évaluer l’anatomie et l’hémodynamie de l’artère hépatique avec une meilleure précision, visibilité, moindre variabilité et meilleure concordance interne.Objectives: To assess the ability of four-dimensional (4D) flow, an MRI sequence that captures the form and flow of vessels in three dimensions, to measure hepatic arterial hemodynamics. Methods: A dynamic hepatic artery phantom and 20 consecutive volunteers were scanned. The accuracies of Cartesian 4D flow sequences with k-space reordering and navigator gating at four spatial resolutions (0.5- to 1-mm isotropic) and navigator acceptance windows (± 8 to ± 2 mm) were assessed in vitro at 3 T. Two sequences centered on gastroduodenal and hepatic artery branches were assessed in vivo for intra - and interobserver agreement and compared to 2D phase-contrast (0.5-mm in -plane). Results In vitro, higher spatial resolution led to a greater decrease in error than narrower navigator window (30.5 to −4.67% vs−6.64 to −4.67% for flow). In vivo, hepatic and gastroduodenal arteries were visualized more frequently with the higher resolution sequence (90 vs 71%). Despite similar interobserver agreement (κ = 0.660 and 0.704), the higher resolution sequence had lower variability for area, flow, and average velocity. 4D flow had lower differences between inflow and outflow at the hepatic artery bifurcation (11.03 ± 5.05% and 15.69 ± 6.14%) than 2D phase-contrast (28.77 ± 21.01%). Conclusion: High-resolution 4D flow can assess hepatic artery anatomy and hemodynamics with improved accuracy, greater vessel visibility, better interobserver reliability, and internal consistency

Using the Fringe Field of MRI Scanner for the Navigation of Microguidewires in the Vascular System

Le traitement du cancer, la prévention des accidents vasculaires cérébraux et le diagnostic ou le traitement des maladies vasculaires périphériques sont tous des cas d'application d'interventions à base de cathéter par le biais d'un traitement invasif minimal. Cependant, la pratique du cathétérisme est généralement pratiquée manuellement et dépend fortement de l'expérience et des compétences de l'interventionniste. La robotisation du cathétérisme a été étudiée pour faciliter la procédure en augmentant les niveaux d’autonomie par rapport à cette pratique clinique. En ce qui concerne ce problème, un des problèmes concerne le placement super sélectif du cathéter dans les artères plus étroites nécessitant une miniaturisation de l'instrument cathéter / fil de guidage attaché. Un microguide qui fonctionne dans des vaisseaux sanguins étroits et tortueux subit différentes forces mécaniques telles que le frottement avec la paroi du vaisseau. Ces forces peuvent empêcher la progression de la pointe du fil de guidage dans les vaisseaux. Une méthode proposée consiste à appliquer une force de traction à la pointe du microguide pour diriger et insérer le dispositif tout en poussant l’instrument attaché à partir de l’autre extrémité n’est plus pratique, et à exploiter le gradient du champ de franges IRM surnommé Fringe Field Navigation (FFN ) est proposée comme solution pour assurer cet actionnement. Le concept de FFN repose sur le positionnement d'un patient sur six DOF dans le champ périphérique du scanner IRM afin de permettre un actionnement directionnel pour la navigation du fil-guide. Ce travail rend compte des développements requis pour la mise en oeuvre de la FFN et l’étude du potentiel et des possibilités qu’elle offre au cathétérisme, en veillant au renforcement de l’autonomie. La cartographie du champ de franges d'un scanner IRM 3T est effectuée et la structure du champ de franges en ce qui concerne son uniformité locale est examinée. Une méthode pour la navigation d'un fil de guidage le long d'un chemin vasculaire souhaité basée sur le positionnement robotique du patient à six DOF est développée. Des expériences de FFN guidées par rayons X in vitro et in vivo sur un modèle porcin sont effectuées pour naviguer dans un fil de guidage dans la multibifurcation et les vaisseaux étroits. Une caractéristique unique de FFN est le haut gradient du champ magnétique. Il est démontré in vitro et in vivo que cette force surmonte le problème de l'insertion d'un fil microguide dans des vaisseaux tortueux et étroits pour permettre de faire avancer le fil-guide avec une distale douce au-delà de la limite d'insertion manuelle. La robustesse de FFN contre les erreurs de positionnement du patient est étudiée en relation avec l'uniformité locale dans le champ périphérique. La force élevée du champ magnétique disponible dans le champ de franges IRM peut amener les matériaux magnétiques doux à son état de saturation. Ici, le concept d'utilisation d'un ressort est présenté comme une alternative vi déformable aux aimants permanents solides pour la pointe du fil-guide. La navigation d'un microguide avec une pointe de ressort en structure vasculaire complexe est également réalisée in vitro. L'autonomie de FFN en ce qui concerne la planification d'une procédure avec autonomie de tâche obtenue dans ce travail augmente le potentiel de FFN en automatisant certaines étapes d'une procédure. En conclusion, FFN pour naviguer dans les microguides dans la structure vasculaire complexe avec autonomie pour effectuer le positionnement du patient et contrôler l'insertion du fil de guidage - avec démonstration in vivo dans un modèle porcin - peut être considéré comme un nouvel outil robotique facilitant le cathétérisme vasculaire. tout en aidant à cibler les vaisseaux lointains dans le système vasculaire.----------ABSTRACT Treatment of cancer, prevention of stroke, and diagnosis or treatment of peripheral vascular diseases are all the cases of application of catheter-based interventions through a minimal-invasive treatment. However, performing catheterization is generally practiced manually, and it highly depends on the experience and the skills of the interventionist. Robotization of catheterization has been investigated to facilitate the procedure by increasing the levels of autonomy to this clinical practice. Regarding it, one issue is the super selective placement of the catheter in the narrower arteries that require miniaturization of the tethered catheter/guidewire instrument. A microguidewire that operates in narrow and tortuous blood vessels experiences different mechanical forces like friction with the vessel wall. These forces can prevent the advancement of the tip of the guidewire in the vessels. A proposed method is applying a pulling force at the tip of the microguidewire to steer and insert the device while pushing the tethered instrument from the other end is no longer practical, and exploiting the gradient of the MRI fringe field dubbed as Fringe Field Navigation (FFN) is proposed as a solution to provide this actuation. The concept of FFN is based on six DOF positioning of a patient in the fringe field of the MRI scanner to enable directional actuation for the navigation of the guidewire. This work reports on the required developments for implementing FFN and investigating the potential and the possibilities that FFN introduces to the catheterization, with attention to enhancing the autonomy. Mapping the fringe field of a 3T MRI scanner is performed, and the structure of the fringe field regarding its local uniformity is investigated. A method for the navigation of a guidewire along a desired vascular path based on six DOF robotic patient positioning is developed. In vitro and in vivo x-ray Guided FFN experiments on a swine model of are performed to navigate a guidewire in the multibifurcation and narrow vessels. A unique feature of FFN is the high gradient of the magnetic field. It is demonstrated in vitro and in vivo that this force overcomes the issue of insertion of a microguidewire in tortuous and narrow vessels to enable advancing the guidewire with a soft distal beyond the limit of manual insertion. Robustness of FFN against the error in the positioning of the patient is investigated in relation to the local uniformity in the fringe field. The high strength of the magnetic field available in MRI fringe field can bring soft magnetic materials to its saturation state. Here, the concept of using a spring is introduced as a deformable alternative to solid permanent magnets for the tip of the guidewire. Navigation of a microguidewire with a viii spring tip in complex vascular structure is also performed in vitro. The autonomy of FFN regarding planning a procedure with Task Autonomy achieved in this work enhances the potential of FFN by automatization of certain steps of a procedure. As a conclusion, FFN to navigate microguidewires in the complex vascular structure with autonomy in performing tasks of patient positioning and controlling the insertion of the guidewire – with in vivo demonstration in swine model – can be considered as a novel robotic tool for facilitating the vascular catheterization while helping to target remote vessels in the vascular system

Novel magnetic micro-structured porous materials for biomedical applications

Novel, porous and dense, ceramic (Fe3O4 & Ca2Fe2O5) and glass-ceramic (phosphate-based glass matrix with magnetic domains) magnetic microspheres have been manufactured for the first time via a rapid, single-stage, flame spheroidisation process. Morphological, structural, and compositional investigations provide evidence into the microsphere formation mechanisms, as a function of Fe3O4 precursor particle size, precursor-to-porogen mass ratio, and gas flow settings. Optimised conditions for the flame spheroidisation processing of these ceramic and glass-ceramic, porous and dense magnetic microspheres are identified. The magnetic properties of the materials provided for controlled induction heating to a constant level (40 – 45 °C), making these microspheres highly appropriate for localised magnetic hyperthermia applications. Complementary, cytocompatibility investigations confirmed the suitability of porous microspheres for biomedical applications. It is suggested that the flame-spheroidised materials developed opens up new opportunities for the rapid manufacture of innovative synergistic biomaterials, towards magnetic hyperthermia applications

Novel magnetic micro-structured porous materials for biomedical applications

Novel, porous and dense, ceramic (Fe3O4 & Ca2Fe2O5) and glass-ceramic (phosphate-based glass matrix with magnetic domains) magnetic microspheres have been manufactured for the first time via a rapid, single-stage, flame spheroidisation process. Morphological, structural, and compositional investigations provide evidence into the microsphere formation mechanisms, as a function of Fe3O4 precursor particle size, precursor-to-porogen mass ratio, and gas flow settings. Optimised conditions for the flame spheroidisation processing of these ceramic and glass-ceramic, porous and dense magnetic microspheres are identified. The magnetic properties of the materials provided for controlled induction heating to a constant level (40 – 45 °C), making these microspheres highly appropriate for localised magnetic hyperthermia applications. Complementary, cytocompatibility investigations confirmed the suitability of porous microspheres for biomedical applications. It is suggested that the flame-spheroidised materials developed opens up new opportunities for the rapid manufacture of innovative synergistic biomaterials, towards magnetic hyperthermia applications