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Inference algorithms for gene networks: a statistical mechanics analysis
The inference of gene regulatory networks from high throughput gene
expression data is one of the major challenges in systems biology. This paper
aims at analysing and comparing two different algorithmic approaches. The first
approach uses pairwise correlations between regulated and regulating genes; the
second one uses message-passing techniques for inferring activating and
inhibiting regulatory interactions. The performance of these two algorithms can
be analysed theoretically on well-defined test sets, using tools from the
statistical physics of disordered systems like the replica method. We find that
the second algorithm outperforms the first one since it takes into account
collective effects of multiple regulators
Using large-scale perturbations in gene network reconstruction
Background: Recent analysis of the yeast gene network shows that most genes have few inputs, indicating that enumerative gene reconstruction methods are both useful and computationally feasible. A simple enumerative reconstruction method based on a discrete dynamical system model is used to study how microarray experiments involving modulated global perturbations can be designed to obtain reasonably accurate reconstructions. The method is tested on artificial gene networks with biologically realistic in/out degree characteristics.Results: It was found that a relatively small number of perturbations significantly improve inference accuracy, particularly for low-order inputs of one or two genes. The perturbations themselves should alter the expression level of approximately 50-60% of the genes in the network.Conclusions: Time-series obtained from perturbations are a common form of expression data. This study illustrates how gene networks can be significantly reconstructed from such time-series while requiring only a relatively small number of calibrated perturbations, even for large networks, thus reducing experimental costs
Getting started in probabilistic graphical models
Probabilistic graphical models (PGMs) have become a popular tool for
computational analysis of biological data in a variety of domains. But, what
exactly are they and how do they work? How can we use PGMs to discover patterns
that are biologically relevant? And to what extent can PGMs help us formulate
new hypotheses that are testable at the bench? This note sketches out some
answers and illustrates the main ideas behind the statistical approach to
biological pattern discovery.Comment: 12 pages, 1 figur
Integrative Modeling of Transcriptional Regulation in Response to Autoimmune Desease Therapies
Die rheumatoide Arthritis (RA) und die Multiple Sklerose (MS) werden allgemein als Autoimmunkrankheiten eingestuft. Zur Behandlung dieser Krankheiten werden immunmodulatorische Medikamente eingesetzt, etwa TNF-alpha-Blocker (z.B. Etanercept) im Falle der RA und IFN-beta-Präparate (z.B. Betaferon und Avonex) im Falle der MS. Bis heute sind die molekularen Mechanismen dieser Therapien weitestgehend unbekannt. Zudem ist ihre Wirksamkeit und Verträglichkeit bei einigen Patienten unzureichend.
In dieser Arbeit wurde die transkriptionelle Antwort im Blut von Patienten auf jede dieser drei Therapien untersucht, um die Wirkungsweise dieser Medikamente besser zu verstehen. Dabei wurden Methoden der Netzwerkinferenz eingesetzt, mit dem Ziel, die genregulatorischen Netzwerke (GRNs) der in ihrer Expression veränderten Gene zu rekonstruieren. Ausgangspunkt dieser Analysen war jeweils ein Genexpressions- Datensatz. Daraus wurden zunächst Gene gefiltert, die nach Therapiebeginn hoch- oder herunterreguliert sind. Anschließend wurden die genregulatorischen Regionen dieser Gene auf Transkriptionsfaktor-Bindestellen (TFBS) analysiert. Um schließlich GRN-Modelle abzuleiten, wurde ein neuer Netzwerkinferenz-Algorithmus (TILAR) verwendet. TILAR unterscheidet zwischen Genen und TF und beschreibt die regulatorischen Effekte zwischen diesen durch ein lineares Gleichungssystem. TILAR erlaubt dabei Vorwissen über Gen-TF- und TF-Gen-Interaktionen einzubeziehen.
Im Ergebnis wurden komplexe Netzwerkstrukturen rekonstruiert, welche die regulatorischen Beziehungen zwischen den Genen beschreiben, die im Verlauf der Therapien differentiell exprimiert sind. Für die Etanercept-Therapie wurde ein Teilnetz gefunden, das Gene enthält, die niedrigere Expressionslevel bei RA-Patienten zeigen, die sehr gut auf das Medikament ansprechen. Die Analyse von GRNs kann somit zu einem besseren Verständnis Therapie-assoziierter Prozesse beitragen und transkriptionelle Unterschiede zwischen Patienten aufzeigen
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